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Item El sistema límbico y el sueño(1993) Calvo, José María; División de Neurociencias. Instituto Mexicano de Psiquiatría, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo huipulco, 14370 México, D. F.Las ensoñaciones están compuestas por fenómenos alucinatorios, emocionales y vegetativos, durante el sueño con movimientos oculares rápidos (REM). El sueño REM se integra en amplias redes neuronales de tallo cerebral y los núcleos del tegmento pontino responsables de la generación de los potenciales ponto-genículo-occipitales (PGO) han sido considerados como un componente inportante de las redes neuronales inductoras del REM. Sin embargo, no han sido completamente delimitadas otras estructuras prosencefálicas, como aquellas donde se integran fenómenos emocionales, vegetativos y alucinatorios, que probablemente controlan las redes neuronales del REM. Los potenciales PGO se propagan hacia la amígdala del lóbulo temporal (AMG) y la estimulación eléctrica de esta estructura provoca el aumento de los potenciales PGO. En el presente estudio, analizamos los cambios de la actividad neuronal amigdalina en relación al ciclo sueño vigilia. También analizamos el efecto de las microinyecciones de carbacol en la AMG sobre la organización del sueño. Los resultados muestran que el 62% de las neuronas amigdalinas incrementan su frecuencia de descarga durante el REM y que el 75 % incrementan su frecuencia en relación a la ocurrencia de potenciales PGO. La microinyección de carbacol en la AMG provocó un incremento tardio pero significativo del porcentaje de sueño REM. Se propone que la AMG juega un papel importante en la integración de los fenómenos emocionales, vegetativos y alucinatorios de las ensoñaciones. También se propone la participación de mecanismos colinérgicos en las relaciones fisiológicas entre la AMG y los núcleos pontinos de generadores de potenciales PGO.Item El kindling en los felinos: análisis espacio-temporal del EEG en el dominio de la frecuencia(1991) Fernández-Mas, Rodrigo; Martínez, Adrián; Gutiérrez, Rafael; Fernández-Guardiola, Augusto; Laboratorio de Neurofisiología, División de Investigaciones en Neuroiencias del IMP y Facultad de Psicología, UNAM.El patrón de la propagación cortical de la postdescarga amigdalina (AM/AD) fue estudiado en gatos a los que se les estimuló diariamente la amígdala del lóbulo temporal (Kindling). Durante el proceso se adquirieron muestras de cuatro segundos del registro cortical con una matriz isométrica de 16 canales cada 2, 14, 26 y 38 seg. mediante un programa computacional, después de cada estímulo amigdalino. Simultáneamente se gravó la conducta en cinta de video. Durante cada estadio conductal (I-VI) se calcularon los espectros de potencia (6 a 18Hz) de la AM/AD. La proyección cortical de de la activación amigdalina durante el proceso es diferente cuando es considerada la actividad ictal cortical o las descargas espontáneas inerticales. El análisis de estas últimas mostró una densidad espectral menor a la de las AM/AD y la proyección correspondió a las cortezas prefrontales y frontales ipsilaterales, la porción anterior del lóbulo temporal ipsilateral y un área restringida del lóbulo temporal contralateral. La proyección de la AM/AD fue más evidente en las cortezas insular y ectosiviana posterior, bilateralmente en las regiones frontales. Hacia el final de la AM/AD apareció una fuerte activación del lóbulo temporal contralateral. Las manifestaciones eléctricas y conductuales (entre otras la dirección del giro en círculo, las mioclonias y la rigidez preictal) son asimétricas, aun durante el estadio VI. Los promedios de los mapas de EEG interictales fueron diferentes para cada estadio y mostaron una activación progresiva iniciandose en la corteza frontal y apareciendo más tarde en el lóbulo temporal, contralateral a la amígdala estimulada. Se concluye que el kindling es un modelo de epilepsia parcial compleja del lóbulo temporal.Item La hormona liberadora de tirotropina (TRH) del núcleo para ventricular hipotalámico y sistema límbico como reguladora de la homeostasis energética y de la conducta alimentaria en animales con ayuno, restricción alimentaria y anorexia(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2012) De Gortari, Patricia; González-Alzati, María Elena; Jaimes-Hoy, Lorraine; Estrada, Aimee; Mancera, Karen; García-Luna, Cinthia; Amaya, María Isabel; Laboratorio de Neurofisiología Molecular de la Dirección de Investigaciones en Neurociencias, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz; gortari@imp.edu.mxLa expresión y liberación de la TRH del núcleo paraventicular hipotalámico (NPV) cambia con estímulos ambientales; en ayuno y restricción de alimentos la liberación del péptido disminuye, reduciéndose la tasa del metabolismo y la degradación de reservas energéticas. Esto es una adaptación ventajosa para los animales con balance negativo de energía. Al comparar el contenido de TRH en la eminencia media entre animales prepúberes y adultos en ayuno de 48 horas, observamos que los jóvenes no tienen una adaptación al déficit de nutrimentos. Su peso baja más que en adultos (30% vs. 11%) y la liberación de TRH no disminuye; la degradación de TRH por PPII en la adenohipófisis (PPII) disminuye, manteniéndose el gasto energético. El contenido de TRH de animales prepúberes en ayuno cambió en el hipocampo y en el núcleo accumbens, así como en la amígdala de los adultos comparado contra los animales con alimentación ad libitum. La TRH se ha propuesto como agente anorexigénico. Evaluamos su contenido y expresión en el NPV de animales que evitan el alimento al beber una solución de NaCl (2.5%)(AN), en otros con restricción de alimento forzada (RAF) que ingieren la misma cantidad que AN y en aquéllos (C) con alimentación ad libitum. La síntesis de TRH en el NPV y el contenido sérico de TSH disminuyen en RAF pero aumentan en AN. La vía orexinérgica y la de NPY de AN están inactivas. La inyección de un antagonista a CRH revierte las alteraciones de TRH y TSH y atenúa la anorexia de AN.Item Efecto de la estimulación vagal sobre los cambios inducidos por la epilepsia en la organización temporal del sueño en el gato(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2012) Martínez, Adrián; Dirección de Investigación en Neurociencias. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz; adrianmc@imp.edu.mxPor las observaciones clínicas y experimentales se sabe que hay una relación entre la epilepsia y el sueno. Se describe durante el sueño de ondas lentas (SOL) una facilitación de la actividad epiléptica y una inhibición durante el sueño de movimientos oculares rápidos (MOR). A su vez, durante las crisis epilépticas se observa una inhibición del sueño y cuando no hay crisis, y solo se registra actividad epiléptica, se observa un aumento en la sincronización cortical. La estimulación eléctrica del nervio vago (ENV) induce sincronización y desincronización de la actividad cortical según los parámetros de estimulación. Hemos descrito una inhibición de la actividad convulsiva generalizada inducida por la estimulación eléctrica (kindling) y química (penicilina) en la amígdala del lóbulo temporal. También se ha demostrado que la ENV induce la actividad ponto-geniculo-occipital (PGO), por lo que se deduce que la ENV tiene influencia tanto en la epilepsia como en el sueno. El objetivo de este trabajo fue analizar el efecto de la estimulación eléctrica crónica del nervio vago sobre los cambios que induce la epilepsia en la organización temporal del sueño y la vigilia. Se implantaron estereotaxicamente a 10 gatos machos para registro convencional de sueño y se introdujo una cánula unida a un electrodo bipolar dirigida hacia el núcleo central de la amígdala del lóbulo temporal. Se coloco además un electrodo en forma de horquilla en el nervio vago izquierdo a nivel de la laringe. Se aplicaron en un microlitro de solución salina, 100 unidades internacionales (UI) La ENV revirtió la inhibición del sueño MOR inducida por la epilepsia, aumento la vigilia, disminuyo la sincronización cortical y la actividad epiléptica interictal. Estos efectos nos sugieren la inactivación de las áreas que inducen la inhibición del sueño MOR y de las áreas que inducen la generalización de la actividad epiléptica, localizadas en el tallo cerebral y que envían proyecciones hacia el cerebro anterior. Con respecto a la disminución de la sincronización cortical, la reducción de la somnolencia se debería probablemente a la inhibición vía el núcleo del tracto solitario (NTS)-locus coeruleus hacia las áreas del tálamo (núcleo reticular) que generan la sincronización cortical. El aumento de la vigilia se debería a que la ENV activa al núcleo basalis (vía que se origina en el tallo cerebral), que es un sistema que regula la conducta de vigilia y atención por medio de sus proyecciones a través de los núcleos del tálamo y que se conectan a la corteza cerebral.Item Mapeo cortical que muestra el efecto de las encefalinas en un foco epiléptico(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2005) Martínez, Adrián; Fernández-Mas, Rodrigo; Valdés-Cruz, Alejandro; Magdaleno-Madrigal, Víctor; Fernández-Guardiola, Augusto; Subdirección de Investigación en Neurociencias del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la FuenteIntroducción. La actividad epiléptica modifica el sistema de los opioides endógenos al aumentar su concentración al término de la fase ictal, en la fase postictal y durante la fase interictal. Este aumento genera un efecto excitador cortical que suprime el sueño de ondas lentas y el sueño de movimientos oculares rápidos. La actividad epiléptica se inicia con la aparición de una actividad epileptiforme interictal (AEI), la cual se puede inducir con penicilina en los núcleos amigdalinos. La AEI es una herramienta muy usada para determinar la localización de un foco epiléptico, la cual se describe como la aparición abrupta de espigas o de ondas agudas en el electroencefalograma (EEG). En el presente trabajo se utilizó esta herramienta para estudiar la participación del sistema opioide en la instalación y la propagación de la actividad epileptiforme inducida en la amígdala del lóbulo temporal. La epileptogénesis se estudió utilizando la AEI amigdalina para observar los cambios inducidos por los opioides y su antagonista en la ocurrencia de la actividad interictal por medio de un histograma de eventos. La propagación se estudió empleando la técnica del mapeo topográfico cortical, el cual nos muestra los componentes de frecuencia del EEG por medio del espectro de potencia, así como la evolución de los patrones rítmicos del EEG. El objetivo del presente estudio fue analizar el efecto de las encefalinas en la actividad epiléptica inducida por la penicilina en la amígdala del lóbulo temporal y su propagación hacia la corteza cerebral. Método. Se utilizaron 15 ratas macho de la cepa Wistar, en preparación aguda y anestesiadas con uretano (1.2 gr/kg i.p.). Se dirigió un electrodo bipolar de acero inoxidable unido a una cánula hacia el núcleo basolateral amigdalino izquierdo y un electrodo bipolar concéntrico hacia el núcleo basolateral amigdalino derecho. Se realizaron dos tipos de registro cortical: un mapeo global y otro de áreas restringidas. El primero consistió en la colocación de una matriz de 16 electrodos de acero inoxidable (tras eliminar los electrodos del vértex) sobre el cráneo, procurando que la punta del electrodo tocara la corteza y cubriendo toda la corteza cerebral. El segundo se realizó colocando sobre la corteza cerebral una matriz cuadrada de 4x4mm, que contenía 16 electrodos distribuidos equidistantemente. El registro cortical se obtuvo colocando la matriz cuadrada en cuatro posiciones diferentes, a fin de cubrir así toda la corteza cerebral. A los grupos experimentales se administró penicilina G sódica (Pn), que se inyectó en los núcleos amigdalinos para realizar registros corticales. En el caso del mapeo global, las encefalinas [D-Ala2]-metionina y [D-Ala2]-leucina se aplicaron tópicamente en los núcleos amigdalinos; a su vez la naloxona fue administrada sistémicamente. Las señales analógicas se grabaron en cinta de video y paralelamente se digitalizaron en una estación de trabajo HP. El análisis fuera de línea se realizó de la siguiente forma: a) la señal grabada en las cintas de video se transfirió a una computadora de uso específico, utilizando la AEI amigdalina para realizar los histogramas de eventos; b) la señal digitalizada del EEG, que se obtuvo del mapeo global, se utilizó para obtener el análisis espectral, el cual consistió en elaborar imágenes en color de mapas en el dominio del tiempo y la frecuencia con el programa RBEAM. El registro de la actividad eléctrica cerebral obtenida por la matriz cuadrada sólo se analizó visualmente. Al final de cada experimento se procedió a perfundir la sangre y a fijar intracardialmente el cerebro con formaldehído al 10%. Para verificar los sitios de registro e inyección subcorticales, se utilizó la técnica del procedimiento rápido. Resultados. En el registro cortical se observó, en la situación control, una actividad lenta en forma de husos, en todos los canales, inducida por el uretano. La aplicación de Pn en los núcleos amigdalinos indujo una actividad epileptiforme de la siguiente forma; aparición inmediata después de su aplicación y un aumento gradual de su amplitud hasta estabilizarse a los 5-10 minutos de su aplicación. Con el análisis del mapeo global en el dominio de las frecuencias, se observó el siguiente orden de propagación de la AEI amigdalina: se inició en las cortezas temporal, prefrontal y frontal ipsilateral; después apareció en las cortezas prefrontal y frontal, y, por último, en la corteza temporal contralateral. En el dominio del tiempo, se observó un dipolo eléctrico que generó una espiga interictal en la corteza cerebral. Los mapeos de las áreas restringidas mostraron la localización frontotemporal ipsilateral de la AEI y su propagación. Los datos revelan una activación cortical medial antero-posterior de intensidad decreciente hacia las regiones occipitales. La aplicación de las encefalinas [D-Ala2]-metionina y la [D-Ala2]-leucina, no produjo actividad epiléptica, pero sí se observó un aumento en la basal del EEG de la actividad epileptiforme cortical y una disminución de la amplitud y la frecuencia de la AEI amigdalina. La naloxona produjo un efecto facilitador, ya que su administración indujo crisis focales y generalizadas electrocorticográficas. Conclusiones. Considerando que la aplicación de Pn focal es un modelo confiable de espigas interictales, de paroxismos y de crisis generalizadas, su aplicación en el cerebro de la rata mostró una propagación de la actividad epileptiforme amigdalina que se dirigió más hacia las cortezas prefrontales que a la amígdala contralateral. Nuestros resultados muestran que las encefalinas producen un doble efecto. El primero consiste en un aumento en la basal del EEG en las áreas corticales temporales, que podrían estar participando en los mecanismos de propagación. El segundo efecto es la inhibición de los mecanismos de instalación de la epilepsia. El efecto de inhibición generado por las encefalinas fue revertido por la naloxona.Item Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: cellular, molecular and gene regulation implicated in synaptic plasticity and long-term potentiation. Part IVB(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2004) Leff, Philippe; Retana, Isaac; Arias-Caballero, Adriana; Acevedo, Rodolfo; Salazar, Alberto; Martínez, Claudia; Antón, Benito; Lab. de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. I.N.P.R.F.Extensos estudios celulares y conductuales han llevado a la postulación de que la memoria es codificada por cambios en la fuerza sináptica entre las neuronas, como se ha demostrado por medio de la correlación entre los cambios a largo plazo en la conducta de los animales y en las conexiones neuronales que generan una conducta específica en animales invertebrados o vertebrados; en la que los modelos celulares de plasticidad sináptica, usando aproximaciones genéticas como el fenómeno de potenciación de largo plazo (LTP) o el fenómeno de la depresión de largo plazo (LTD), han demostrado que dependen de cambios a largo plazo en la actividad sináptica implicada en las conductas de aprendizaje y memoria. La memoria de largo plazo (LTM) es crucial para la supervivencia de los animales y representa un mecanismo fundamental para los eventos neurobiológicos en el sistema nervioso de las especies de los vertebrados e invertebrados, incluyendo la humana. Los cambios a largo plazo en la conectividad sináptica, así como los cambios conductuales de largo plazo (ambas actividades son responsables de varias propiedades que caracterizan el fenómeno de LTM y se usan como parámetros funcionales para explicar el aumento de la actividad neuronal dependiente de estímulos) han demostrado que las señales ocurren inicialmente en el cuerpo celular. El fenómeno biológico de LTP es una forma de plasticidad sináptica ampliamente aceptada como un modelo celular que promueve la estabilización de sinapsis activas y que participan en eventos neurobiológicos como el desarrollo, el aprendizaje y la memoria. Una gran mayoría de los trabajos experimentales concernientes al fenómeno biológico del LTP en el aprendizaje, se ha enfocado en la actividad funcional de los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA. No obstante, muchas preguntas han surgido con respecto a si el fenómeno de LTP es equivalente a la función de memoria, esto es, si el fenómeno de LTP juega un papel real y preponderante en la función de la memoria. Entonces, una hipótesis apropiada debería establecer el postulado de que el fenómeno de LTP como la actividad dependiente de los eventos de plasticidad sináptica y de múltiples formas de memoria que existen, compartan un denominador común; lo que a su vez permite postular la hipótesis que sugiere que la actividad dependiente de la plasticidad sináptica es inducida en una sinapsis particular y especifica durante la formación de aprendizaje y consolidación de la memoria. La plasticidad sináptica es un fenómeno fisiológico que induce patrones específicos de actividad neuronal, sostenidos por mecanismos químicos y moleculares, que dan origen a cambios en la eficiencia sináptica y en la excitabilidad neuronal que perdura por más tiempo que los eventos que los originan. Con base en algunas propiedades de plasticidad sináptica recientemente estudiadas y documentadas, el fenómeno de LTP puede ser propuesto como un mecanismo neuronal para el desarrollo de algunos sistemas de memoria, que incluye la codificación inicial, el almacenamiento de la memoria y las primeras fases de la consolidación de la misma. Si el procesamiento funcional de la memoria es mediado por el fenómeno de LTP o LTD, muy probablemente ocurre como un proceso específico, dentro de una red de circuitos neuronales, situando al fenómeno de LTP como un mecanismo universal para la codificación y almacenaje de la memoria. Asimismo, la codificación sería parte de una propiedad de red neuronal más que de un mecanismo neuronal de contactos sinápticos individuales. Por ejemplo, el tipo de información procesada en el hipocampo es muy diferente de la información procesada por la amígdala y esta información puede permanecer si el mecanismo de plasticidad que opera en cada región del cerebro se conserva con el tiempo. Décadas de investigación han demostrado que el fenómeno de LTP en el hipocampo es inducido por la actividad sináptica y por moléculas citoplasmáticas unidas a la membrana, que son requeridas para traducir las señales extracelulares mediadas por la activación del receptor dentro de la activación de procesos de señalización intracelular. La mayoría de estos procesos depende de los movimientos del calcio intracelular, y de este modo, los mecanismos dependientes de calcio son necesarios para la inducción y la expresión de este fenómeno celular. En este contexto, se ha demostrado que los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA, son esenciales para la iniciación del fenómeno de LTP; sin embargo, la expresión de este fenómeno requiere de la participación de los subtipos de receptores glutamatégicos, AMPA. Mas aún, se ha demostrado que la inducción del fenómeno de LTP en la región hipocampal CA1 depende de los aumentos intracelulares de calcio, así como de la subsecuente activación de moléculas proteicas-calcio-dependientes, tal como lo representa la proteína kinasa dependiente de calcio, calmodulina (CaMKII). La expresión de esta proteína kinasa-dependiente de calcio en la neurona ha sido ampliamente demostrada en las densidades postsinápticas (PSD). Por otra parte, la expresión a largo plazo del fenómeno de LTP requiere de la síntesis de proteínas, en la que las señales transitorias pueden estar ligadas a la activación de genes específicos que determinarán, en última instancia, el crecimiento y remodelación de sinapsis potencialmente activas. Diversos tipos de sinapsis pueden expresar y hacer uso de diversos grupos de moléculas proteicas que participan en la activación de diferentes vías de señalamiento intracelular y que, por igual, son responsables de las fases iniciales y de sostenimiento de los eventos de plasticidad sináptica. Varios estudios han demostrado que las modificaciones neuronales de los receptores específicos de unión de alta afinidad de diferentes neurotransmisores, o de las subunidades proteicas que componen estos receptores membranales en las densidades postsinápticas (PSD), representan uno de los mecanismos celulares por los cuales las neuronas regulan su actividad de reforzamiento sináptico. Por ejemplo, se ha demostrado que las dendritas neuronales pueden regular su propia síntesis de receptores proteicos membranales en respuesta a estímulos externos (por ejemplo, la subunidad GluR2 del receptor glutamatérgico, AMPA) y tales mecanismos moleculares implican importantes planteamientos en la comprensión de cómo las sinapsis individuales se consolidan selectivamente. Mas aún, recientes experimentos han demostrado que las moléculas que participan en vías de señalamiento intracelular (v.g., la proteína sináptica neuronal con actividad de GTPasa, denominada como SynGAP) están selectivamente expresadas y enriquecidas en las neuronas que median respuestas sinápticas excitatorias. Estos estudios han demostrado que diversos subgrupos de proteínas kinasas (v.g., MAPKs, SAPKs, MAPKAKs, p38MAPK, etc.) implicadas en la activación de diversas vías de señalamiento intracelular son reponsables de la actividad funcional de distintos factores de trascripción (v.g., complejo AP-1, C-Fos, Jun, CREB, etc.) los que a su vez regulan la expresión de múltiples genes de expresión temprana [intermediate early genes (IEG), por sus siglas en ingles] que son cruciales para el desarrollo neuronal, para la regulación del transporte vesicular de receptores glutamatérgicos a sinapsis específicas, así como para la inducción del fenómeno de LTP. Gran parte de los cambios neuroquímicos y moleculares que ocurren en los eventos de plasticidad sináptica, se puede asociar con cambios morfo-celulares dinámicos en las espinas sinápticas, tal como han demostrado diversos estudios durante el desarrollo y la consolidación del fenómeno de LTP. Además, aunque diversos trabajos experimentales han demostrado la participación de las células gliales en la neurotransmisión excitatoria en el SNC, estas células, además de ejercer una función celular ampliamente conceptualizada, como elementos de soporte estructural y de homeostasis, poseen un papel crucial en los eventos de plasticidad sináptica, de tal forma que también regulan la información procesada en el cerebro de los mamíferos, incluyendo los sistemas neuronales de especies de invertebrados. No obstante, el fenómeno de LTP en el hipocampo ha sido el blanco de mayor intensidad del estudio, y en particular en el análisis genético molecular. A este respecto, varios estudios han demostrado que el fenómeno de LTP está alterado cuando los genes particulares son inhabilitados permanentemente (knockout) o temporalmente (knockdown) en su expresión funcional y/o sobre-expresados en ratones mutantes nulos o en ratones transgénicos. Estos estudios han llevado a observaciones interesantes que demuestran que dentro de diferentes cepas naturales del ratón existen variaciones naturales en la expresión del fenómeno de LTP.Item Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: Memory systems of the brain, long term potentiation and synaptic plasticity Part III B(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2002) Leff, Philippe; Romo, Héctor; Matus, Maura; Hernández, Adriana; Calva, Juan Carlos; Acevedo, Rodolfo; Torner, Carlos; Gutiérrez, Rafael; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Calzada México-Xochimilco 101. San Lorenzo Huipulco, 14370, México D.F. pleff@imp.edu.mxEl fenómeno de LTP es una forma de plasticidad sináptica ampliamente aceptado como un modelo de estabilización de sinapsis en procesos neurobiológicos como el desarrollo del SNC y el fenómeno de aprendizaje y memoria. Desde su descubrimiento por Bliss y Lomo (1973), el fenómeno de potenciación a largo plazo (PLP) o LTP (Long-Term Potentiation, por sus siglas en inglés) ha sido definido convencionalmente como la estimulación aferente de alta frecuencia que es capaz de despolarizar la célula postsináptica, a través de la activación de receptores glutamaérgicos, con la resultante entrada de calcio a la neurona postsináptica. Este evento neurobiológico produce un incremento intracelular en la concentración de calcio [(Ca)i] que induce la activación de diferentes sistemas moleculares de señalamiento intracelular (AMPc, proteínas cinasas, fosforilación de proteínas intracelulares) que conlleva a una alteración de la actividad postsináptica y/o presináptica, dando por resultado un persistente incremento de respuesta sináptica específica dependiente de la activación del receptor glutamaérgico NMDA. Un alto porcentaje de los resultados experimentales relativos al fenómeno de LTP se ha centrado en las formas de LTP dependientes de la activación y función de este subtipo de receptor glutamaérgico, particularmente en la corteza cerebral, la formación hipocampal y las estructuras amigdalinas, estructuras neuroanatómicas que conforman el sistema límbico en los mamíferos. Sin embargo, han surgido muchas interrogantes cuando se trata de igualar los eventos experimentales observados, del LTP, con los eventos de memoria que ocurren en el cerebro de los mamíferos. Por ejemplo, de estas interrogantes podemos mencionar la relación que guardan las propiedades analizadas del LTP con respecto a la función de la memoria, qué tipos de aprendizaje están relacionados con el desarrollo del fenómeno de LTP y que áreas cerebrales se involucran en el desarrollo de este proceso. Si el fenómeno del LTP juega un papel relevante en el desarrollo de la memoria, se debería postular, en principio, que la actividad-dependiente de la plasticidad sináptica y las diferentes formas de expresión de memoria que existen en el cerebro, comparten un denominador común. Es decir, que la actividad resultante de la plasticidad sináptica es inducida en sinapsis apropiadas durante la formación de cualquier evento o fenómeno de memoria analizado. Este proceso neurobiológico debe ser relevante y suficiente para almacenar la información pertinente al tipo de memoria mediada por una región cerebral específica, en la que ocurre un evento de plasticidad sináptica. La plasticidad sináptica es un evento neurofisiológico que induce patrones específicos en la actividad neuronal, mediado por eventos neuroquímicos y mecanismos moleculares que, finalmente, conllevan a la generación de cambios en la excitabilidad neuronal y en la eficacia sináptica y que permanecen por muy largo tiempo y perduran indefinidamente en relación con los eventos neurobiológicos que los suscitan. En este contexto, se puede resumir que, tomando como base las propiedades de la plasticidad sináptica, el fenómeno de LTP, el fenómeno de DAP (depresión a largo plazo) o LTD (Long-Term Depression, por sus siglas en inglés) constituyen los modelos fisiológicos más viables y apropiados en la generación de diferentes sistemas de generación de memoria, tales como la codificación y almacenamiento de información y la consolidación de trazos de memoria perdurables en el tiempo. Diversos estudios experimentales han demostrado que el procesamiento de memoria establecido por los mecanismos neurobiológicos que inducen y mantienen el fenómeno de LTP o LTD, ocurre a través de la activación de circuitos neuronales específicos. En tales circuitos, la codificación y almacenamiento de información (trazos de memoria) ocurre como producto de las propiedades de los circuitos neuronales involucrados y no exclusivamente debido a mecanismos operantes en sinapsis individuales. Por ejemplo, el tipo de información procesada en el hipocampo difiere de la información procesada en la amígdala. En esta última la información procesada, codificada y almacenada, permanece en función del tiempo como respuesta de la conservación de los mecanismos biológicos de plasticidad neuronal que operan en los circuitos neuronales activos, y que están presentes en ambas estructuras. Más aún, es importante mencionar que la hipótesis de "PLASTICIDAD SINAPTICA-MEMORIA" o SPM (Synaptic Plasticity and Memory hypothesis) propone que los mecanismos mediados por LTP soslayan procesos cognoscitivos, tales como la atención (evento psicobiológico indispensable) requeridos para el procesamiento del fenómeno de aprendizaje. Se han establecido diversos criterios neurofisiológicos para estudiar y evaluar la hipótesis de la "PLASTICIDAD SINÁPTICA-MEMORIA" (SPM) en el cerebro de los mamíferos. Tales criterios permiten relacionar la propiedad de la plasticidad sináptica con los eventos fisiológicos de aprendizaje y memoria, empleando diferentes parámetros y estrategias experimentales. Es decir que esta hipótesis postula que, a nivel experimental, es posible detectar correlaciones entre la expresión de un evento de aprendizaje y los cambios funcionales de plasticidad sináptica. Asimismo, la inducción de cambios cuantificables de plasticidad sináptica, detectados en sinapsis específicas en diferentes sistemas neuronales, debe estar asociada a procesos de aprendizaje y memoria. Del mismo modo, cualquier intervención o manipulación experimental (sea esta de naturaleza farmacológica, molecular o genética) deberá mostrar un efecto cuantificable sobre cualquier proceso de memoria y aprendizaje, mediado a través de la facilitación o bloqueo de la actividad sináptica o de la eficacia sináptica resultante. Diversos estudios electrofisiológicos han demostrado que los mecanismos neuronales involucrados, tanto en la inducción del fenómeno de LTP como del fenómeno del LTD, en diferentes regiones del hipocampo, pueden ser dependientes o independientes del receptor glutamaérgico, NMDA; pero ambos eventos implican la relación de la actividad presináptica con una despolarización o hiperpolarización de la neurona postsináptica. Más aún, dependiendo del grado de estimulación de los circuitos neuronales, responsables de inducir cambios en la actividad sináptica o incrementos de la eficacia sináptica, en intervalos de tiempo definidos, en las sinapsis de las neuronas operantes, pueden detectarse cambios en la respuesta en la actividad sináptica. Dichos cambios ocurren ocasionalmente (en una sola ocasión), con posterioridad a los procesos de estimulación por el contacto entre neuronas presinápticas y postsinápticas. Estos resultados han permitido postular, empleando modelos de circuitos neuronales funcionales, la hipótesis sobre la existencia de "sinapsis silentes o silenciosas". Esta hipótesis explica la transformación de sinapsis inactivas en sinapsis activas mediante la síntesis e inserción de diferentes subtipos de receptores glutamaérgicos, por ejemplo, el subtipo de receptor AMPA que permite sustentar la vieja teoría sobre la expresión del fenómeno de LTP. Más aún, estudios recientes han demostrado que la persistencia del fenómeno del LTP, en sistemas neuronales en el SNC de mamíferos, es producto tanto de la continua activación del receptor glutamaérgico, NMDA, como de la síntesis de novo de proteínas intracelulares esenciales que consolidan los eventos de plasticidad sináptica dependientes de LTP. En el contexto de la plasticidad sináptica relacionada con los eventos biológicos de memoria y aprendizaje, estudios recientes han demostrado que múltiples circuitos neuronales expresan eventos de plasticidad sináptica a corto plazo (short-term plasticity), lo que resulta de la ubicuidad de estos eventos en el cerebro de los mamíferos y de especies no mamíferas. Si bien estos resultados muestran por vez primera la ubicuidad de este fenómeno, también han permitido postular una nueva hipótesis que describe que este evento de plasticidad cerebral (v.g., facilitación o depresión a corto plazo) parece contribuir de forma relevante a los procesos funcionales de filtración para el procesamiento de la información y a la consolidación de diferentes formas complejas de memoria y aprendizaje.Item Efecto de la naloxona sobre un foco epiléptico inducido por penicilina en la amígdala del lóbulo temporal de gatos. EEG y registros polisomnográficos de 23 horas(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2002) Martínez, Adrián; Fernández-Mas, Rodrigo; Valdés-Cruz, Alejandro; Magdaleno-Madrigal, Víctor; Fernández-Guardiola, Augusto; Subdirección de Investigación en Neurociencias del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la FuenteSe sabe que la actividad epiléptica modifica el sistema de los opioides endógenos, aumentando su concentración en la terminación de las fases ictal y postictal. Por otra parte, se sabe del efecto inhibidor que tiene la estimulación de los receptores opioides m en la formación reticular pontina sobre el sueño MOR. También es conocido el efecto excitador cortical de los opioides, que genera una desincronización sobre el electroencefalograma (EEG) y suprime el sueño de ondas lentas y el sueño MOR. Así, en las observaciones clínicas y experimentales llevadas a cabo en modelos animales surge una íntima relación entre la epilepsia y el sueño, debido a que la actividad epiléptica se facilita durante el sueño de ondas lentas y se inhibe durante el sueño de movimientos oculares rápidos (MOR). Como consecuecia de nuestro trabajo y de los resultados arriba mencionados, el objetivo del presente estudio es analizar el efecto de la naloxona sobre la actividad epiléptica inducida por penicilina g sódica (Pn) en la amígdala del lóbulo temporal (AM), en el EEG y en registros polisomnográficos de 23 horas en gatos. Las variables consideradas fueron las siguientes: a) latencia, amplitud y duración de las espigas interictales en el EEG, y b) los cambios en la organización de sueño provocados por la actividad epiléptica. Se observaron dos efectos producidos por la naloxona: el primero, sobre la epilepsia y el sueño, y el segundo sobre el ciclo sueño-vigilia, en condiciones control. Se obtuvieron registros en diferentes situaciones. El grupo I recibió microinyecciones de solución salina en amígdala (control n=28), el grupo II recibió microinyecciones de Pn en amígdala (n=40), el grupo III recibió microinyecciones de Pn en amígdala más naloxona IP (n=20) y el grupo IV recibió únicamente naloxona vía IP (n=8). Los registros se calificaron manualmente y se capturaron por medio del programa computacional Winsleep (para plataforma Windows), para obtener la estadística descriptiva de cada estadio (número total, tiempo total, duración promedio en minutos, porcentaje y latencia). Los datos numéricos fueron analizados con la prueba t-student para dos grupos independientes. Los cambios producidos por la Pn más naloxona fueron una facilitación de la posdescarga (un aumento de la amplitud y de la frecuencia), estabilizándose entre 10-15 minutos; en ocasiones aparecieron crisis focales. En la organización del ciclo sueño-vigilia se observó una disminución en el tiempo total de la vigilia (V), una disminución en el tiempo total del sueño de ondas lentas I (SOL-I), un aumento del tiempo total del sueño de ondas lentas II (SOL-II) y una disminución en la latencia del primer sueño de movimientos oculares rápidos (MOR) (en comparación con la Pn sola). Los cambios inducidos por la naloxona sola fueron una desincronización prolongada del EEG, caracterizada por un aumento de la vigilia, una disminución del SOL-I, del SOL-II y del sueño MOR. Los datos obtenidos en este trabajo muestran el efecto facilitador de la naloxona sobre la actividad epiléptica, en la amplitud y frecuencia de la posdescarga, así como un aumento del SOL-II y una disminución de la latencia del sueño MOR; en el caso del ciclo sueño-vigilia en condiciones control, se muestra una disminución del SOL-I y II, aunado a un aumento en la vigilia. Nuestros resultados sugieren que la administración de naloxona bloquea el efecto inhibidor de los opioides (liberados en la amígdala por la aplicación de Pn) sobre la instalación del sueño MOR y una activación de los mecanismos de inducción del SOL-II. Esto plantea la posibilidad de que mecanismos inhibidores encefalinérgicos controlen la aparición del sueño MOR, pero esto no se ha dilucidado aún.Item Efecto kindling producido por un foco penicilínico amigdalino, en preparaciones crónicas de gato. Estudio polisomnográfico (registros de 23 horas) y de mapeo cerebral(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2000) Martínez, Adrián; Fernández-Mas, Rodrigo; López, Edith; Vega, Germán; Fernández-Guardiola, Augusto; Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la FuenteSe investigó al efecto de la microinyección repetida de Penicilina G sódica (Pn) en la amígdala del lóbulo temporal (AM) del gato íntegro, libre de movimientos. Se midieron las siguientes variables: a) Tiempo de aparición de las espigas epileptiformes en la amígdala inyectada, b) la duración y frecuencia de la posdecarga, c) El tiempo de la propagación hacia la corteza cerebral y hacia la AM contralateral, d) Relación dosis-respuesta de las crisis convulsivas generalizadas, e) Distribución topográfica de la proyección de las espigas a la corteza, a través de mapas topográficos cerebrales, y f) Alteraciones conductuales progresivas analizadas mediante video. Los resultados confirman que la microinyección de Pn en la AM es un modelo confiable de espigas interictales, de paroxismos y crisis generalizadas que tienen características semejantes a las del kindling eléctrico "compactado". La microinyección repetida de Pn no produjo cambios importantes en la organización del sueño, a excepción de un aumento en la latencia del primer sueño de movimientos oculares rápidos (MOR). Un hallazgo significativo fue que la aparición de puntas ponto-genículo-occipitales (PGO) del suelo MOR en los cuerpos geniculados laterales, coincidio siempre con depresión y bloqueo de las espigas interictales amigdalinas.Item Analysis of the anxiolytic-like effect of TRH and the response of amygdalar TRHergic neurons in anxiety(2008) Gutiérrez-Mariscal, Mariana; De Gortari, Patricia; López-Rubalcava, Carolina; Martínez, Adrián; Joseph-Bravo, Patricia; Instituto de Biotecnología, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), A.P. 510-3, Cuernavaca, MOR 62210, México; joseph@ibt.unam.mx (P. Joseph-Bravo).Hormona liberadora de tirotropina (TRH) fue descrita por primera vez por su papel en el control neuroendocrino del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo (HPT). Datos anatómicos y farmacológicos evidencian su participación como un neuromodulador en el sistema nervioso central. La administración de TRH induce diversos efectos en el comportamiento, incluyendo la excitación, la locomoción, analepsy, y en ciertos paradigmas, reduce los comportamientos de miedo. En este trabajo se estudió la posible implicación de las neuronas TRHergic en las pruebas de ansiedad. Primero probamos si una inyección ICV de TRH tiene efectos sobre el comportamiento de la ansiedad en la prueba de enterramiento defensivo (DBT). Los niveles de corticosterona en suero se cuantificaron para evaluar la respuesta al estrés y la actividad del eje HPT para distinguir la respuesta endocrina de la inyección de TRH. En comparación con una inyección de solución salina, TRH reduce acumulativo enterrar, y la disminución de los niveles séricos de corticosterona, el apoyo de tipo ansiolítico efectos de la administración de TRH. La respuesta de las neuronas TRH se evaluó en las regiones del cerebro implicadas en la circuitería de estrés de los animales sometidos a la DBT y para el laberinto elevado en cruz (EPM), pruebas que permiten correlacionar los parámetros bioquímicos con la ansiedad como el comportamiento. En el DBT, la respuesta de las ratas Wistar se comparó con la de la tensión-hipersensible Wistar Kyoto (WKY) la cepa. Parámetros de comportamiento se analizaron en los vídeos grabados. Los animales fueron sacrificados 30 o 60 min después de la terminación de prueba. En diversas áreas límbicas, los niveles de ARNm relativos de TRH, sus receptores TRH-R1 y-R2, y su inactivación ectoenzima piroglutamilo peptidasa II (PPII), se determinó por RT-PCR, contenido de TRH tejido por radioinmunoensayo (RIA). La magnitud de la respuesta de estrés se evaluó midiendo el perfil de expresión de CRH, CRH-R1 y GR mRNA en el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo y en la amígdala, los niveles de corticosterona en suero. Como estos ensayos de demanda de aumento de la actividad física, la respuesta del eje HPT también fue evaluado. Ambas tareas incrementó los niveles de corticosterona sérica. Ratas WKY mostraron mayor ansiedad comportamiento similar en el DBT que Wistar, así como el aumento de los niveles de mRNA de CRH PVN y GR. Los niveles de ARNm de TRH aumentó en el PVN y los valores de TSH se mantuvo sin cambios en ambas cepas, aunque el contenido de TRH disminuyó en el hipotálamo medial basal de ratas Wistar solamente. Contenido de TRH se midió en varias regiones límbicas, pero sólo amígdala mostraban específicas relacionadas con la tarea después de la exposición DBT cambios de ambas cepas: contenido aumentado TRH. Expresión de ARNm de TRH disminuyó en la amígdala de Wistar, lo que sugiere la inhibición de la actividad neuronal TRHergic en esta región. La participación de amygdalar neuronas de TRH en la ansiedad se confirmó en la EPM en donde la expresión y liberación de TRH correlacionada con el número de entradas y el% de tiempo transcurrido en los brazos abiertos, apoyando un papel ansiolítico de estas neuronas TRH-. Estos resultados contribuyen a la comprensión de la participación de la TRH en situaciones de carga emocional y arrojar luz sobre la participación de los circuitos particulares en los comportamientos relacionados.