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Item Alterations on the morphology, nitric oxide synthesis and activity of platelets reproduced in rats as possible biomarkers for depression are reversed by fluoxetine(ELSEVIER SCIENCE INC, 360 PARK AVE SOUTH, NEW YORK, NY 10010-1710 USA, 2012) González-Trujano, María Eva; Alvarado-Vásquez, Noé; Mendoza-Sotelo, José; López, Guadalupe; Estrada-Camarena, Erika; Martínez-Mota, Lucía; Moreno, Julia; Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz, México-Xochimilco 101, Col. Sn Lorenzo Huipulco 14370, México, D.F., Mexico; moreno@imp.edu.mxItem El sistema serotoninérgico en el paciente deprimido. Segunda parte(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2006) Moreno, Julia; Campos, María G.; Lara, Carmen; Torner, Carlos; División de Servicios Clínicos, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; Hospital General, Centro Médico La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, D.F.Actualmente existe un gran número de evidencias que sustentan la importancia de las monoaminas en el trastorno depresivo. Estas se han obtenido por medio del estudio del efecto a largo plazo del tratamiento antidepresivo sobre dichas monoaminas, y en aspectos como la densidad de sus receptores en modelos animales y en pacientes deprimidos, así como mediante estudios realizados en tejidos post mortem de los mismos. Se comenta que un incremento agudo en la cantidad de monoaminas en las sinapsis parece inducir la desensibilización de los autorreceptores y hetero-receptores localizados en ciertas regiones del cerebro, lo que puede deberse a la alta actividad monoaminérgica central que coincide con la aparición de la respuesta terapéutica en el paciente deprimido. Estas evidencias proporcionan mayor sustento a la hipótesis de que el efecto antidepresivo resulta de los grandes cambios adaptativos en los receptores autorreguladores y heterorreguladores monoaminérgicos. Con base en las consideraciones anteriores, en la primera parte de esta revisión se analizaron los estudios post mortem relacionados con el sistema serotoninérgico. Además, se revisó la utilidad de la medición de los niveles de serotonina, de su precursor (TRP), y de sus metabolitos, en diferentes fluidos biológicos del paciente deprimido. En esta segunda parte se discuten las alteraciones del transportador y de los receptores serotoninérgicos. El transportador de serotonina en el paciente deprimido. Debido a que los estudios sobre el transportador serotoninérgico del tejido nervioso han producido resultados confusos, y a la dificultad para obtener muestras de este tejido para su estudio, a lo que se aúnan discrepancias encontradas en los resultados post mortem, se ha sugerido que las plaquetas podrían ser un modelo periférico para el estudio del transportador serotoninérgico neuronal. Los estudios sobre la serotonina en plaquetas han sido de utilidad en aspectos clínicos como los trastornos depresivos. Se han encontrado así disminuciones en los sitios de unión de [3H]-imipramina en plaquetas de pacientes deprimidos sin tratamiento. Este hallazgo es uno de los más reproducidos en la biología de los trastornos afectivos, y se ha propuesto como un indicador específico y como un marcador de estado de la depresión. Sin embargo, algunos autores no han reproducido los resultados, y tampoco se ha establecido una explicación racional de la variabilidad de la densidad de los sitios de unión. Alteraciones de los receptores serotoninérgicos en la depresión. Aunque hay inconsistencias entre los estudios sobre los receptores 5-HT2A plaquetarios de pacientes deprimidos, la mayoría de éstos refiere que la densidad de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A se encuentra elevada en el paciente deprimido. Sin embargo, más bien parece ser la conducta suicida la que se correlaciona muy claramente con el incremento en la densidad de los receptores 5-HT2A plaquetarios, situación que también se ha reportado en la mayoría de los estudios post mortem. Las técnicas modernas, no invasivas -que permiten obtener imágenes del cerebro humano y medir directamente algunos fenómenos, como el metabolismo de la glucosa o del oxígeno, así como substancias metabólicas o receptores-, serán junto con los avances en genética molecular, herramientas adicionales que favorecerán el entendimiento de la neurobiología de la depresión y su tratamiento.Item El sistema serotoninérgico en el paciente deprimido. Primera parte(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2005) Moreno, Julia; Campos, María G.; Lara, Carmen; Torner, Carlos; División de Servicios Clínicos, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente, y Hospital General, Centro Médico La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), México; moreno@imp.edu.mxLa depresión es un trastorno del afecto que produce en las personas estados de ánimo que son habitualmente de abatimiento con tristeza o decaimiento. Se acompaña de algunos síntomas específicos como irritabilidad, ansiedad, pérdida o ganancia de apetito o peso, sentimientos de culpa, minusvalía y desesperanza. Generalmente provoca que las personas afectadas sean incapaces de afrontar sus actividades cotidianas. Asimismo, éstas pueden desarrollar deseos de muerte e ideas suicidas que ponen en peligro sus vidas. Aunque en la patogénesis de la depresión se ha referido la participación de varios neurotransmisores, así como de diversos neuropéptidos, la serotonina (5-HT) ha sido la más estudiada. En esta revisión se analizan las investigaciones en que la serotonina interviene como factor bioquímico de vulnerabilidad a la depresión. Estudios post mortem Los resultados de los estudios post mortem son controvertidos, probablemente debido a problemas metodológicos como: un tamaño de muestra reducido, criterios deficientes de comparación entre controles y pacientes, diferencias de radioligandos en cada ensayo de unión y una mala estimación sobre la comorbilidad. Estas diferencias limitan la validación y la comparación de estos estudios entre sí. Niveles de triptófano (TRP), serotonina (5-HT), melatonina (MEL) y ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) en fluidos biológicos. La medición de los niveles de triptófano y serotonina, así como de su metabolito (el ácido 5-hidroxiindolacético), en los fluidos biológicos como índices de la disponibilidad y la función de la serotonina cerebral, ha resultado difícil e incompleta. Sin embargo, los estudios en que se ha depletado el triptófano, han puesto de manifiesto la necesidad de mantener la integridad metabólica de la serotonina como un requisito indispensable para que pueda ocurrir la respuesta antidepresiva. Por otro lado, la melatonina es sintetizada a partir de la serotonina en la glándula pineal, y participa, entre otras funciones, en la sincronización de los ciclos luz-oscuridad. Este transmisor se ha relacionado con la depresión, pues se ha encontrado que algunos pacientes deprimidos presentan una inapropiada secreción de melatonina. También se ha sugerido que los bajos niveles plasmáticos de este producto metabólico de la serotonina, podrían servir como marcador biológico de rasgo en algunos tipos de depresión. A pesar de la abundante información sobre el papel que cumple la serotonina en la depresión, hasta el momento se observan varias discrepancias tanto en los estudios post mortem como en el estudio de los niveles de serotonina y sus metabolitos, pues se requieren más evidencias para definir sus alcances y mostrar su utilidad clínica. Por tanto, para investigaciones futuras sería fundamental alcanzar un acuerdo respecto de los aspectos metodológicos, puesto que uno de los aspectos más evidentes como factor causal de las diferencias, en estudios con resultados divergentes, es el desarrollo individual del método.Item La plaqueta como marcador biológico periférico de la función serotoninérgica neuronal(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2005) Moreno, Julia; Campos, Ma. Guadalupe; Lara, Carmen; Torner, Carlos; División de Servicios Clínicos, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Hospital General, Centro Médico La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) México Distrito Federal; moreno@imp.edu.mxDe todos los neurotransmisores, la serotonina (5-hidroxi-triptamina; 5-HT) muy probablemente ha sido la más estudiada en la neuropsicofarmacología. El interés por este neurotransmisor se debe a la evidencia de la alteración de los sistemas serotoninérgicos en pacientes deprimidos, así como en varios trastornos de conducta, como la agresividad, la impulsividad y los intentos de suicidio. Las plaquetas se han propuesto como un marcador biológico periférico del funcionamiento de las neuronas serotoninérgicas centrales debido a las similitudes que comparten en los mecanismos de captura, almacenamiento y liberación de serotonina, y a que los receptores 5-HT2A están presentes en las membranas de ambos tipos celulares. El sistema serotoninérgico de las plaquetas tiene cuatro componentes principales: 1. un mecanismo de captura, 2. organelos de almacenamiento intracelular, 3. receptores serotoninérgicos en la membrana plasmática, y 4. una enzima mitocondrial para su metabolismo (la monoaminooxidasa, MAO). Todos estos elementos tienen similitudes fisiológicas y fisiopatológicas con el sistema serotoninérgico neuronal. En el Sistema Nervioso Central (SNC), la 5-HT actúa de manera predominante como un neurotransmisor de tipo inhibitorio. El triptófano, precursor para su síntesis, es convertido por la triptófano hidroxilasa en 5-hidroxitriptófano (5-HTP), el cual a su vez se transforma rápidamente en 5-HT por la acción de la L-ácido aromático descarboxilasa. Sin embargo, las plaquetas no poseen triptófano hidroxilasa, por lo cual no sintetizan 5-HT y sólo pueden tener funciones de captura, almacenamiento y liberación de 5-HT. La liberación de serotonina por las neuronas cumple funciones de neurotransmisor, mientras que la serotonina plaquetaria es una reserva de lento recambio que puede ser liberada de las plaquetas por exocitosis, y participa en la activación de las plaquetas, lo que facilita su agregación en el proceso de coagulación. Para terminar la señal neurotransmisora en el SNC, la serotonina es capturada del espacio sináptico por un sistema proteico impulsado por un gradiente de protones que consume ATP. La 5-HT recapturada puede seguir dos rutas: ser degradada por la MAO a ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) o puede ser introducida en las vesículas secretoras para ser nuevamente liberada al espacio sináptico. La captura de 5-HT por las plaquetas ocurre de dos maneras: por difusión pasiva y por un mecanismo activo. El mecanismo activo está mediado por una proteína similar al transportador de 5-HT neuronal, que requiere de energía y de la presencia de Na+ y Cl-. Este sistema plaquetario de captura tiene un grado de afinidad similar al del sistema neuronal. Hay evidencia experimental de que la proteína transportadora de serotonina del cerebro y las plaquetas, está codificada por el mismo gen, y el transportador plaquetario tiene además las mismas características funcionales y farmacológicas que el transportador neuronal. Receptores serotoninérgicos Los receptores 5-HT1A presinápticos son autorreceptores somatodendríticos. Ejercen un control inhibitorio de la liberación de serotonina y, por lo mismo, cuando disminuye su efecto por una regulación a la baja (down regulation), se produce un aumento de la liberación de serotonina. Los receptores 5-HT1 postsinápticos desempeñan un papel en la termorregulación corporal. Los autoreceptores 5-HT1D presinápticos actúan como reguladores de la liberación de 5-HT, bloqueando la liberación de 5-HT. Estos receptores no se encuentran en las plaquetas. Receptores postsinápticos 5-HT2 Tienen varios subtipos: 5-HT2 A, B y C; son glucoproteínas y han sido caracterizados por medio de la identificación del código genético del cADN de estos receptores. Cuando el receptor 5-HT2A postsináptico es ocupado por la serotonina, provoca la producción de segundos mensajeros, los que estimulan la síntesis de proteínas intracelulares denominadas factores de transcripción; éstas regulan a su vez la expresión de varios genes neuronales. Aunque se ha propuesto que en las membranas plaquetarias los receptores 5-HT2A corresponden a los receptores 5-HT2A metabotrópicos, las alteraciones de densidad y afinidad, su respuesta a segundos mensajeros, y su implicación en la neurotransmisión, no han podido explicarse bien mediante el modelo plaquetario. Los receptores 5-HT3 son los únicos receptores de monoaminas que funcionan como canales iónicos. Estos receptores se sitúan sobre terminaciones parasimpáticas en el tubo digestivo, y en el SNC se encuentran con gran densidad en el núcleo del haz solitario y en el área postrema. Son responsables de varios efectos secundarios de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) en el SNC, así como en el intestino y otras regiones donde se encuentran estos receptores. No se localizan en las plaquetas. Subpoblación 5-HT4-7 Se encuentran distribuidos por todo el cuerpo. Estimulan las secreciones del tubo digestivo y facilitan los reflejos peristálticos del mismo. No se ha explorado su participación en la neurotransmisión y su disfunción en trastornos depresivos. Estas características han llevado a proponer a las plaquetas como modelos parciales para el estudio de la serotonina neuronal. Como Alfred Pletscher expresó: “si bien lo incompleto del modelo exige cuidado en su aplicación, podría tener la ventaja de la simplicidad relativa”.