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Item Validation of a cocaine craving questionnaire (CCQ-G) in Mexican population(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2011) Marín Navarrete, Rodrigo; Mejía Cruz, Diana; Templos Nuñez, Liliana; Rosendo Robles, Alejandro; González Zavala, Mario; Nanni Alvarado, Ricardo; Isis, García; Leff, Philippe; Salazar-Juárez, Alberto; Antón-Palma, Benito; Unidad de Ensayos Clínicos, Sub-Dirección de Investigaciones Clínicas. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz (INPRF).; rmarin@inprf.gob.mxEl presente estudio tuvo como objetivo validar en la población mexicana la escala Cocaine Craving Questionnaire General (CCQ-G). Para conseguir tal objetivo, se entrevistó y aplicó la escala a una N=233 consumidores de cocaína que decidieron participar voluntariamente en el estudio. Los criterios para ingresar al estudio fueron los siguientes: no sufrir un episodio psicótico, maniaco, depresivo o daño cognitivo que impidiera resolver adecuadamente la escala. La muestra estuvo constituida por participantes masculinos, que reunían los criterios del DSM-IV-TR para abuso y dependencia a sustancias, con edades comprendidas entre 18 y 59 años (M=27, SD=9.2). En el momento de las entrevistas estaban bajo tratamiento residencial entre la cuarta y duodécima semanas en cinco diferentes instituciones cuyo tratamiento se basa en el modelo de Alcohólicos Anónimos. El análisis factorial que se realizó señaló que el modelo se ajustaba a tres factores. El Factor 1 hacía referencia a la intención de uso de cocaína; el Factor 2 expresaba deseos de consumo de cocaína; el Factor 3 hacía referencia a las expectativas positivas del consumo de cocaína. El instrumento también mostró una adecuada consistencia interna con un a=.87.Item Sincronización no-luminosa: mecanismos fisiológicos. Segunda parte(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2007) Salazar-Juárez, Alberto; Parra-Gámez, Leticia; Barbosa Méndez, Susana; Leff, Philippe; Antón, Benito; Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Subdirección de Investigaciones Clínicas; azazel_vamp@yahoo.com.mxItem Sincronización no-luminosa: ¿otro tipo de sincronización? Primera parte(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2007) Salazar-Juárez, Alberto; Parra-Gámez, Leticia; Barbosa Méndez, Susana; Leff, Philippe; Antón, Benito; Subdirección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; asalazar@ifc.unam.mxUna de las funciones más importantes del sistema circadiano es asegurar que las variables conductuales y fisiológicas de un organismo se ajusten apropiadamente a los eventos diarios en el ambiente, en un proceso llamado sincronización. En la naturaleza, la predominancia de la luz (sincronización luminosa) como el sincronizador principal del reloj circadiano (NSQ) es una clara adaptación a la vida terrestre. Sin embargo, otras ventajas biológicas pueden ser conferidas a un individuo si el sistema circadiano también es sensible a otras señales ambientales que proporcionen un estimado real del tiempo externo. De tal modo, la luz no es el único sincronizador que puede afectar al reloj biológico. Otros estímulos, como la temperatura, la actividad locomotora inducida por estímulos novedosos y ciertas drogas y fármacos, también son capaces de sincronizar el reloj biológico. En conjunto, estas señales han sido descritas como estímulos no luminosos. Durante el día subjetivo, tiempo en el cual el reloj biológico es sensible a estas señales, todas las manipulaciones no luminosas son capaces de generar avances de fase y de sincronizar un ritmo en corrimiento libre. Las respuestas de fase generadas por las señales no luminosas son de gran magnitud, aun de mayor magnitud que las inducidas por la luz. Asimismo, estas señales son capaces de inducir efectos residuales (after-effects) sobre la sincronización, de generar cambios en el periodo endógeno, de afectar el ángulo de fase en sincronización a un ciclo L:O y de promover el desarrollo del fenómeno de partición (splitting) del ritmo de actividad locomotora. Finalmente, la sincronización a la luz ha sido caracterizada en una amplia variedad de especies diurnas y nocturnas; en cambio, la sincronización no luminosa sólo se presenta en roedores nocturnos. Los estímulos no luminosos pueden ser categorizados como estímulos conductuales o farmacológicos. De entre los diferentes tipos de estímulos no luminosos que conforman estas categorías, destacan los tratamientos farmacológicos, los estímulos sociales, el estrés, la restricción de alimento y la comunicación entre la madre y el producto en la vida fetal y neonatal. Este último es de particular importancia para optimizar la función circadiana y sensibilizar al neonato a los ambientes externos. Con respecto a los mecanismos fisiológicos involucrados en este proceso, se ha sugerido que participan cuatro de los sistemas de neurotransmisión implícitos en el sistema circadiano: a) el sistema serotoninérgico proveniente del núcleo del rafé, b) el sistema inmureactivo a NPY proveniente de la hojuela intergeniculada (HIG), c) el sistema GABAérgico que se encuentra presente en la mayoría de las neuronas del NSQ y de la HIG (las proyecciones aferentes del núcleo del rafé y de la HIG hacen sinapsis con neuronas GABAérgicas en el NSQ) y 4) finalmente un sistema que implica señales dopaminérgicas y melatoninérgicas, las cuales se han implicado importantemente en sujetos en la vida fetal y neonatal. En comparación con la cascada de señales intracelulares involucradas en la sincronización luminosa, las respuestas de fase inducidas por estímulos no luminosos no se asocian con la fosforilación de factores de trascripción que se unen a elementos de respuesta al AMPcíclico (CREB) o con la transcripción de genes de expresión temprana en el NSQ, eventos de señalización característicos de la sincronización luminosa. Las respuestas de fase generadas por las señales no luminosas ocurren durante el día subjetivo, tiempo en el cual la expresión espontánea de los genes reloj es alta en animales diurnos y nocturnos. Lo anterior sugiere que el reinicio de fase del reloj biológico a señales no luminosas puede ser generado por una supresión rápida en los niveles de expresión de los genes reloj. La disminución generada por los estímulos no luminosos en los niveles de expresión del RNAm de Per1 y Per2 en el NSQ sólo ocurre durante la mitad del día subjetivo, no durante la noche subjetiva, lo cual sugiere que estos genes participan de modo importante en el reinicio de fase durante el día subjetivo. En los ratones knockout del gen Clock se modifican las respuestas del reloj biológico a las señales no luminosas. Cuando al ratón mutante Clock, se le aplican, durante el día subjetivo, paradigmas de actividad locomotora forzada, se generan respuestas de fase en dirección opuesta a las generadas por sujetos intactos. Esto sugiere que los distintos genes reloj participan en el origen de las respuestas de fase a estímulos no luminosos.Item Las bases neurales del proceso de enmascaramiento. Segunda parte(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2007) Salazar-Juárez, Alberto; Parra-Gámez, Leticia; Barbosa Méndez, Susana; Leff, Philippe; Antón, Benito; Subdirección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; asalazar@ifc.unam.mxItem Enmascaramiento. Un tipo de sincronización. Primera parte(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2006) Salazar-Juárez, Alberto; Parra-Gámez, Leticia; Barbosa Méndez, Susana; Leff, Philippe; Antón, Benito; Subdirección de Investigaciones Clínicas. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; asalazar@ifc.unam.mxUna de las más importantes funciones del sistema circadiano es asegurar que las variables fisiológicas y conductuales se ajusten apropiadamente a las señales ambientales periódicas, fenómeno denominado sincronización. Por medio de este mecanismo, muchas especies adoptan un nicho temporal que complementa a su nicho espacial. De este modo, los mamíferos pueden ser nocturnos, diurnos o crepusculares, o bien pueden confinar su actividad a tiempos limitados del día. En algunas condiciones, los estímulos sincronizadores pueden generar una aparente sincronización del organismo a su ambiente. En estas circunstancias, el estímulo actúa directamente sobre los efectores del reloj biológico sin afectarlo, fenómeno llamado enmascaramiento. De tal modo, las señales ambientales periódicas tienen un efecto dual sobre los ritmos circadianos. En 1978, Aschoff describió: “Una de las dificultades de analizar la sincronización de un reloj biológico a una señal ambiental es el hecho de que el sincronizador no afecta sólo al reloj biológico, sino que usualmente afecta también a los efectores del mismo, que expresan el ritmo biológico”. Por lo anterior, se puede considerar que los efectos del enmascaramiento son una consecuencia natural e inevitable de la vida en ambientes rítmicos. De tal forma, los ritmos biológicos expresados por los efectores del reloj biológico son una mezcla de efectos debidos al enmascaramiento y de aquéllos de un sistema temporal interno del animal. Existe una importante diferencia entre el patrón temporal de expresión de un ritmo sincronizado y uno enmascarado. Cuando una señal ambiental periódica enmascara un ritmo biológico, el curso temporal es muy similar, mas no idéntico, a cuando un ritmo circadiano se sincroniza a la misma señal ambiental. En el caso de un ritmo enmascarado, la transición entre los dos estados conductuales es abrupta como el cambio en la señal ambiental. En cambio cuando el ambiente actúa como sincronizador, la transición conductual es gradual y la relación de fase entre la señal ambiental periódica y el ritmo circadiano es inexacta. Existen dos procesos que compiten por el control de los efectores (osciladores periféricos) que expresan a los ritmos circadianos en un organismo: un proceso inhibitorio que está relacionado con una iluminación brillante (enmascaramiento negativo) y un proceso estimulatorio relacionado con una iluminación muy tenue, debajo de 1 lux (enmascaramiento positivo). La reducción inmediata de la liberación de la melatonina, por la acción de la luz sobre la glándula pineal, y la inhibición de la actividad locomotora, en roedores nocturnos después de un pulso de luz en la noche, son ejemplos de esto. Los límites de sensibilidad espectral necesarios para generar la inhibición en la síntesis y la liberación de melatonina y de la actividad locomotora, en ratas y hamsters, sugieren la participación de fotorreceptores tipo bastones, esto es el fotorreceptor predominante en la retina del roedor. Sin embargo, los ratones mutantes rd/rd, muestran una supresión de la liberación de la melatonina y de la actividad locomotora después de un pulso luz. Esto sugiere que los fotorreceptores tipo conos y bastones no son necesarios para mediar los efectos agudos de la luz sobre la síntesis y la liberación de melatonina y de la actividad locomotora y que el enmascaramiento a la luz depende de otro tipo de fotorreceptor contenido en la retina. La lesión del NSQ induce la pérdida de diferentes ritmos circadianos en ciclos de luz-oscuridad (L:O). Otros trabajos reportan, en cambio, la persistencia del enmascaramiento inducido por la luz en condiciones de L:O después de la lesión del NSQ. La lesión de otras estructuras del sistema visual del roedor altera la respuesta de enmascaramiento a la luz. De hecho, la lesión de la IGL y de la corteza visual induce un aumento significativo del enmascaramiento en hamsters y ratones. A los ratones mutantes del gen CLOCK, pulsos de luz brillante, entre 100 a 1600 lux, inducen una disminución de la actividad locomotora del sujeto, pero no la suspenden completamente. Por otro lado, pulsos de luz tenue inducen un incremento de los niveles basales de la actividad locomotora (enmascaramiento positivo) de manera similar a los sujetos normales. No ha sido determinada la participación de otros genes reloj en la regulación del enmascaramiento a la luz.Item Sincronización luminosa. Modelos y alteraciones de la sincronización luminosa. Segunda parte(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2006) Salazar-Juárez, Alberto; Parra-Gámez, Leticia; Barbosa Méndez, Susana; Leff, Philippe; Antón, Benito; División de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; asalazar@ifc.unam.mxItem Sincronización luminosa. Conceptos básicos. Primera parte(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2006) Salazar-Juárez, Alberto; Parra-Gámez, Leticia; Barbosa-Méndez, Susana; Leff, Philippe; Antón, Benito; División de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; asalazar@ifc.unam.mxLas fluctuaciones periódicas en diversos parámetros fisiológicos son una propiedad general de la materia viva; cuando estas fluctuaciones ocurren a intervalos regulares se consideran como ritmos biológicos. Los ritmos biológicos son generados por un mecanismo endógeno del organismo. Los ritmos biológicos se presentan en un amplio intervalo en frecuencias de oscilación, desde un ciclo por milisegundo a un ciclo por año. Por otra parte, el ambiente geofísico se caracteriza también por la existencia de ciclos que derivan de movimientos de la tierra y la luna en relación con el sol. Estos ciclos ambientales o geofísicos son los días, las mareas, las fases lunares y las estaciones del año. Cuando la frecuencia de un ritmo biológico se aproxima a la de un ciclo ambiental se le denomina con el prefijo “circa”; por esta razón, a los ritmos biológicos cercanos a las 24 horas se les llama ritmos circadianos. Los ritmos circadianos representan uno de los rasgos adaptativos más ubicuos de los organismos. Así, en los mamíferos representan un importante proceso por medio del cual eventos del medio interno se organizan en una secuencia temporal apropiada que permite una máxima adaptación al medio externo. Esta característica permite al organismo predecir cambios en el ambiente geofísico asociado con el día y la noche, y prepararse para ellos. Para llevar a cabo este papel adaptativo, los ritmos circadianos requieren que el sistema tenga la capacidad de medir el tiempo biológico, es decir, que el ritmo circadiano sea generado endógenamente, y que se pueda ajustar al tiempo geográfico, esto es, que en condiciones ambientales usuales, el periodo del oscilador se ajuste al periodo del ciclo ambiental. El origen endógeno de la ritmicidad biológica se basa en el hecho de que, en condiciones de aislamiento de señales ambientales temporales, la ritmicidad biológica persiste, con una ligera pero significativa variación, en el valor del periodo de la oscilación. Lo anterior indica que el ritmo observado no depende de fenómenos geofísicos cíclicos, sino que el ritmo que se mantiene en condiciones constantes refleja un proceso interno del organismo. Esta capacidad esencial de los organismos para mantener la ritmicidad circadiana, aun en ausencia de señales ambientales periódicas, es conocida como ritmo en oscilación espontánea o en corrimiento libre (free running). Sin embargo, los organismos no se encuentran aislados de señales temporales, sino que mantienen una estrecha relación temporal con las señales ambientales. Por lo anterior la fase y el periodo del ritmo transmitido puede ajustarse a la fase y al periodo de los cambios cíclicos ambientales: proceso llamado sincronización. Se considera que las tres propiedades fundamentales de los ritmos circadianos son la persistencia del ritmo en corrimiento libre, la compensación de temperatura y la sincronización. La palabra sincronización significa «acción de sincronizar» y ésta: «hacer que coincidan en el tiempo dos o más movimientos o fenómenos» (el término inglés entrainment proviene de la palabra francesa entrainer, «acarrear, generar»). En este contexto, la sincronización de un reloj biológico se genera por medio de un tren de estímulos controladores con un periodo determinado, que inducen a que un reloj biológico, con un periodo endógeno diferente de 24 horas, se ajuste al periodo del ciclo ambiental periódico. La sincronización del reloj biológico proporciona al medio interno un estimado del tiempo externo. Este proceso puede ocurrir por una modulación del periodo y/o de la fase del ritmo biológico. Es decir, el periodo endógeno del ritmo biológico se ajusta al periodo del estímulo sincronizador con una relación de fase estable (o ángulo de fase) entre el sincronizador y la oscilación sincronizada.Item Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: cellular, molecular and gene regulation implicated in synaptic plasticity and long-term potentiation. Part IV C(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2004) Leff, Philippe; Retana, Isaac; Arias-Caballero, Adriana; Matus, Maura; Salazar, Alberto; Arreola, Rodrigo; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Calzada México-Xochimilco 101, San Lorenzo Huipulco, 14370, México DF.Extensos estudios celulares y conductuales han llevado a la postulación de que la memoria es codificada por cambios en la fuerza sináptica entre las neuronas, como se ha demostrado por medio de la correlación entre los cambios a largo plazo en la conducta de los animales y en las conexiones neuronales que generan una conducta específica en animales invertebrados o vertebrados; en donde modelos celulares de plasticidad sináptica, usando aproximaciones genéticas como el fenómeno de potenciación de largo plazo (LTP) o el fenómeno de la depresión de largo plazo (LTD), han demostrado que dependen de cambios a largo plazo en la actividad sináptica implicada en las conductas de aprendizaje y memoria. La memoria de largo plazo (LTM) es crucial para la sobrevivencia de los animales y representa un mecanismo fundamental para los eventos neurobiológicos en el Sistema Nervioso de las especies de vertebrados e invertebrados, incluyendo la humana. Los cambios a largo plazo en la conectividad sináptica, así como los cambios conductuales de largo plazo (ambas actividades son responsables de varias propiedades que caracterizan el fenómeno de LTM y se usan como parámetros funcionales para explicar el aumento de la actividad neuronal dependiente de estímulos) han demostrado que las señales ocurren inicialmente en el cuerpo celular. El fenómeno biológico de LTP es una forma de plasticidad sináptica ampliamente aceptada como un modelo celular que promueve la estabilización de sinapsis activas y que participa en eventos neurobiológicos como el desarrollo, el aprendizaje y la memoria. Una gran mayoría de los trabajos experimentales concerniente al fenómeno biológico del LTP en el aprendizaje ha sido enfocada a la actividad funcional de los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA. Si bien muchas preguntas han surgido con respecto a si el fenómeno de LTP es equivalente a la función de memoria, esto es, si el fenómeno de LTP juega un papel real y preponderante en la función de memoria, entonces, una hipótesis apropiada debería postular que tanto el fenómeno de LTP como la actividad dependiente de los eventos de plasticidad sináptica y de múltiples formas de memoria que existen, compartan un denominador común, lo que permite postular la hipótesis que sugiere que la actividad dependiente de la plasticidad sináptica es inducida en sinapsis particulares y específicas durante la formación de aprendizaje y consolidación de la memoria. La plasticidad sináptica es un fenómeno fisiológico que induce patrones específicos de actividad neuronal, sostenidos por mecanismos químicos y moleculares, que dan origen a cambios en la eficiencia sináptica y en la excitabilidad neuronal que perdura por más tiempo que los eventos que las originan. Con base en algunas propiedades de plasticidad sináptica recientemente estudiadas y documentadas, el fenómeno de LTP puede ser propuesto como un mecanismo neuronal para el desarrollo de algunos sistemas de memoria, que incluyen la codificación inicial, el almacenamiento de la memoria y las primeras fases de la consolidación de la misma. Si el procesamiento funcional de la memoria es mediado por el fenómeno de LTP o LTD, muy probablemente ocurre como un proceso específico dentro de una red de circuitos neuronales, situando al fenómeno de LTP como un mecanismo universal para la codificación y almacenaje de la memoria. Asimismo, la codificación sería parte de una propiedad de red neuronal más que de un mecanismo neuronal de contactos sinápticos individuales. Por ejemplo, el tipo de información procesada en el hipocampo es muy diferente de la información procesada por la amígdala y esta información puede permanecer si el mecanismo de plasticidad que opera en cada región del cerebro se conserva con el tiempo. Décadas de investigación han demostrado que el fenómeno de LTP en el hipocampo es inducido por la actividad sináptica y por moléculas citoplasmáticas unidas a la membrana que son requeridas para traducir las señales extracelulares mediadas por la activación del receptor dentro de la activación de procesos de señalización intracelular. La mayoría de estos procesos depende de los movimientos del calcio intracelular, y de este modo los mecanismos dependientes del calcio son necesarios para la inducción y la expresión de este fenómeno celular. En este contexto, se ha demostrado que los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA, son esenciales para la iniciación del fenómeno de LTP; sin embargo, la expresión de este fenómeno requiere la participación de los subtipos de receptores glutamatégicos, AMPA. Más aún, se ha demostrado que la inducción del fenómeno de LTP en la región hipocampal CA1 depende de los aumentos intracelulares de calcio, así como de la subsecuente activación de moléculas proteicas-calcio-dependientes, tal como lo representa la proteína kinasa dependiente de calcio, calmodulina (CaMKII). La expresión de esta proteína kinasa-dependiente de calcio en la neurona ha sido ampliamente demostrada en las densidades postsinápticas (PSD). Por otra parte, la expresión a largo plazo del fenómeno de LTP requiere la síntesis de proteínas, en donde las señales transitorias pueden estar ligadas a la activación de genes específicos que determinarán en última instancia el crecimiento y la remodelación de sinapsis potencialmente activas. Diversos tipos de sinapsis pueden expresar y hacer uso de distintos grupos de moléculas proteicas que participan en la activación de diferentes vías de señalamiento intracelular y que por igual son responsables de las fases iniciales y de sostenimiento de los eventos de plasticidad sináptica. Varios estudios han demostrado que las modificaciones neuronales de los receptores específicos de unión de alta afinidad de diferentes neurotransmisores o de las subunidades proteicas que componen estos receptores membranales en las densidades postsinápticas (PSD) representan uno de los mecanismos celulares por los cuales las neuronas regulan su actividad de reforzamiento sináptico. Por ejemplo, se ha demostrado que las dendritas neuronales pueden regular su propia síntesis de receptores proteicos membranales en respuesta a estímulos externos (por ejemplo, la subunidad GluR2 del receptor glutamatérgico, AMPA) y tales mecanismos moleculares implican importantes planteamientos en la comprensión de cómo las sinapsis individuales se consolidan selectivamente. Más aún, recientes experimentos han demostrado que moléculas que participan en vías de señalamiento intracelular (v.g., la proteína sináptica neuronal con actividad de GTPasa, denominada como SynGAP) están selectivamente expresadas y enriquecidas en neuronas que median respuestas sinápticas excitatorias. De forma interesante, estos estudios han demostrado que diversos subgrupos de proteínas kinasas (v.g., MAPKs, SAPKs, MAPKAKs, p38MAPK, etc.) implicadas en la activación de diversas vías de señalamiento intracelular son reponsables de la actividad funcional de distintos factores de trascripción (v.g., complejo AP-1, C-Fos, Jun, CREB, etc.) que a su vez regulan la expresión de múltiples genes de expresión temprana [intermediate early genes (IEG), por sus siglas en inglés] que son cruciales para el desarrollo neuronal, para la regulación del transporte vesicular de receptores glutamatérgicos a sinapsis específicas, así como para la inducción del fenómeno de LTP. Muchos de los cambios neuroquímicos y moleculares que ocurren en los eventos de plasticidad sináptica se pueden asociar con cambios morfo-celulares dinámicos en las espinas sinápticas, tal como diversos estudios lo han demostrado durante el desarrollo y la consolidación del fenómeno de LTP. Si bien diversos trabajos experimentales han demostrado la participación de las células gliales en la neurotransmisión excitatoria en el SNC, estas células, además de ejercer una función celular ampliamente conceptualizada como elementos de soporte estructural y de homeostasis, tienen un papel crucial en los eventos de plasticidad sináptica de tal forma que también regulan la información procesada en el cerebro de los mamíferos, incluyendo los sistemas neuronales de especies de invertebrados. No obstante, el fenómeno de LTP en el hipocampo ha sido el blanco de mayor intensidad de estudio y en particular del análisis genético molecular, donde a este respecto varios estudios han demostrado que el fenómeno de LTP está alterado cuando ciertos genes particulares son inhabilitados permanentemente (knockout) o temporalmente (knockdown) en su expresión funcional y/o sobre-expresados en ratones mutantes nulos o en ratones transgénicos. Estos estudios han llevado a observaciones interesantes que demuestran que dentro de las diferentes cepas naturales del ratón existen variaciones naturales en la expresión del fenómeno de LTP.Item Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: cellular, molecular and gene regulation implicated in synaptic plasticity and long-term potentiation. Part IVB(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2004) Leff, Philippe; Retana, Isaac; Arias-Caballero, Adriana; Acevedo, Rodolfo; Salazar, Alberto; Martínez, Claudia; Antón, Benito; Lab. de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. I.N.P.R.F.Extensos estudios celulares y conductuales han llevado a la postulación de que la memoria es codificada por cambios en la fuerza sináptica entre las neuronas, como se ha demostrado por medio de la correlación entre los cambios a largo plazo en la conducta de los animales y en las conexiones neuronales que generan una conducta específica en animales invertebrados o vertebrados; en la que los modelos celulares de plasticidad sináptica, usando aproximaciones genéticas como el fenómeno de potenciación de largo plazo (LTP) o el fenómeno de la depresión de largo plazo (LTD), han demostrado que dependen de cambios a largo plazo en la actividad sináptica implicada en las conductas de aprendizaje y memoria. La memoria de largo plazo (LTM) es crucial para la supervivencia de los animales y representa un mecanismo fundamental para los eventos neurobiológicos en el sistema nervioso de las especies de los vertebrados e invertebrados, incluyendo la humana. Los cambios a largo plazo en la conectividad sináptica, así como los cambios conductuales de largo plazo (ambas actividades son responsables de varias propiedades que caracterizan el fenómeno de LTM y se usan como parámetros funcionales para explicar el aumento de la actividad neuronal dependiente de estímulos) han demostrado que las señales ocurren inicialmente en el cuerpo celular. El fenómeno biológico de LTP es una forma de plasticidad sináptica ampliamente aceptada como un modelo celular que promueve la estabilización de sinapsis activas y que participan en eventos neurobiológicos como el desarrollo, el aprendizaje y la memoria. Una gran mayoría de los trabajos experimentales concernientes al fenómeno biológico del LTP en el aprendizaje, se ha enfocado en la actividad funcional de los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA. No obstante, muchas preguntas han surgido con respecto a si el fenómeno de LTP es equivalente a la función de memoria, esto es, si el fenómeno de LTP juega un papel real y preponderante en la función de la memoria. Entonces, una hipótesis apropiada debería establecer el postulado de que el fenómeno de LTP como la actividad dependiente de los eventos de plasticidad sináptica y de múltiples formas de memoria que existen, compartan un denominador común; lo que a su vez permite postular la hipótesis que sugiere que la actividad dependiente de la plasticidad sináptica es inducida en una sinapsis particular y especifica durante la formación de aprendizaje y consolidación de la memoria. La plasticidad sináptica es un fenómeno fisiológico que induce patrones específicos de actividad neuronal, sostenidos por mecanismos químicos y moleculares, que dan origen a cambios en la eficiencia sináptica y en la excitabilidad neuronal que perdura por más tiempo que los eventos que los originan. Con base en algunas propiedades de plasticidad sináptica recientemente estudiadas y documentadas, el fenómeno de LTP puede ser propuesto como un mecanismo neuronal para el desarrollo de algunos sistemas de memoria, que incluye la codificación inicial, el almacenamiento de la memoria y las primeras fases de la consolidación de la misma. Si el procesamiento funcional de la memoria es mediado por el fenómeno de LTP o LTD, muy probablemente ocurre como un proceso específico, dentro de una red de circuitos neuronales, situando al fenómeno de LTP como un mecanismo universal para la codificación y almacenaje de la memoria. Asimismo, la codificación sería parte de una propiedad de red neuronal más que de un mecanismo neuronal de contactos sinápticos individuales. Por ejemplo, el tipo de información procesada en el hipocampo es muy diferente de la información procesada por la amígdala y esta información puede permanecer si el mecanismo de plasticidad que opera en cada región del cerebro se conserva con el tiempo. Décadas de investigación han demostrado que el fenómeno de LTP en el hipocampo es inducido por la actividad sináptica y por moléculas citoplasmáticas unidas a la membrana, que son requeridas para traducir las señales extracelulares mediadas por la activación del receptor dentro de la activación de procesos de señalización intracelular. La mayoría de estos procesos depende de los movimientos del calcio intracelular, y de este modo, los mecanismos dependientes de calcio son necesarios para la inducción y la expresión de este fenómeno celular. En este contexto, se ha demostrado que los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA, son esenciales para la iniciación del fenómeno de LTP; sin embargo, la expresión de este fenómeno requiere de la participación de los subtipos de receptores glutamatégicos, AMPA. Mas aún, se ha demostrado que la inducción del fenómeno de LTP en la región hipocampal CA1 depende de los aumentos intracelulares de calcio, así como de la subsecuente activación de moléculas proteicas-calcio-dependientes, tal como lo representa la proteína kinasa dependiente de calcio, calmodulina (CaMKII). La expresión de esta proteína kinasa-dependiente de calcio en la neurona ha sido ampliamente demostrada en las densidades postsinápticas (PSD). Por otra parte, la expresión a largo plazo del fenómeno de LTP requiere de la síntesis de proteínas, en la que las señales transitorias pueden estar ligadas a la activación de genes específicos que determinarán, en última instancia, el crecimiento y remodelación de sinapsis potencialmente activas. Diversos tipos de sinapsis pueden expresar y hacer uso de diversos grupos de moléculas proteicas que participan en la activación de diferentes vías de señalamiento intracelular y que, por igual, son responsables de las fases iniciales y de sostenimiento de los eventos de plasticidad sináptica. Varios estudios han demostrado que las modificaciones neuronales de los receptores específicos de unión de alta afinidad de diferentes neurotransmisores, o de las subunidades proteicas que componen estos receptores membranales en las densidades postsinápticas (PSD), representan uno de los mecanismos celulares por los cuales las neuronas regulan su actividad de reforzamiento sináptico. Por ejemplo, se ha demostrado que las dendritas neuronales pueden regular su propia síntesis de receptores proteicos membranales en respuesta a estímulos externos (por ejemplo, la subunidad GluR2 del receptor glutamatérgico, AMPA) y tales mecanismos moleculares implican importantes planteamientos en la comprensión de cómo las sinapsis individuales se consolidan selectivamente. Mas aún, recientes experimentos han demostrado que las moléculas que participan en vías de señalamiento intracelular (v.g., la proteína sináptica neuronal con actividad de GTPasa, denominada como SynGAP) están selectivamente expresadas y enriquecidas en las neuronas que median respuestas sinápticas excitatorias. Estos estudios han demostrado que diversos subgrupos de proteínas kinasas (v.g., MAPKs, SAPKs, MAPKAKs, p38MAPK, etc.) implicadas en la activación de diversas vías de señalamiento intracelular son reponsables de la actividad funcional de distintos factores de trascripción (v.g., complejo AP-1, C-Fos, Jun, CREB, etc.) los que a su vez regulan la expresión de múltiples genes de expresión temprana [intermediate early genes (IEG), por sus siglas en ingles] que son cruciales para el desarrollo neuronal, para la regulación del transporte vesicular de receptores glutamatérgicos a sinapsis específicas, así como para la inducción del fenómeno de LTP. Gran parte de los cambios neuroquímicos y moleculares que ocurren en los eventos de plasticidad sináptica, se puede asociar con cambios morfo-celulares dinámicos en las espinas sinápticas, tal como han demostrado diversos estudios durante el desarrollo y la consolidación del fenómeno de LTP. Además, aunque diversos trabajos experimentales han demostrado la participación de las células gliales en la neurotransmisión excitatoria en el SNC, estas células, además de ejercer una función celular ampliamente conceptualizada, como elementos de soporte estructural y de homeostasis, poseen un papel crucial en los eventos de plasticidad sináptica, de tal forma que también regulan la información procesada en el cerebro de los mamíferos, incluyendo los sistemas neuronales de especies de invertebrados. No obstante, el fenómeno de LTP en el hipocampo ha sido el blanco de mayor intensidad del estudio, y en particular en el análisis genético molecular. A este respecto, varios estudios han demostrado que el fenómeno de LTP está alterado cuando los genes particulares son inhabilitados permanentemente (knockout) o temporalmente (knockdown) en su expresión funcional y/o sobre-expresados en ratones mutantes nulos o en ratones transgénicos. Estos estudios han llevado a observaciones interesantes que demuestran que dentro de diferentes cepas naturales del ratón existen variaciones naturales en la expresión del fenómeno de LTP.Item Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: cellular, molecular and gene regulation implicated in synaptic plasticity and long-term potentiation. Part IV A(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2004) Leff, Philippe; Retana, Isaac; Arias-Caballero, Adriana; Zavala, Enrique; Loría, Frida; Pavón, Lenin; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la FuenteExtensos estudios celulares y conductuales han llevado a la postulación de que la memoria es codificada por cambios en la fuerza sináptica entre las neuronas, como lo ha demostrado la correlación entre los cambios a largo plazo en la conducta de los animales y en las conexiones neuronales que generan una conducta específica, en animales invertebrados o vertebrados, en los que los modelos celulares de plasticidad sináptica, usando aproximaciones genéticas como el fenómeno de potenciación de largo plazo (LTP), o el fenómeno de la depresión de largo plazo (LTD), han demostrado que dependen de cambios a largo plazo en la actividad sináptica implicada en las conductas de aprendizaje y memoria. La memoria de largo plazo (LTM) es crucial para la sobrevivencia de los animales y representa un mecanismo fundamental para los eventos neurobiológicos en el sistema nervioso de las especies de vertebrados e invertebrados, incluyendo el del humano. Los cambios a largo plazo en la conectividad sináptica, así como los cambios conductuales de largo plazo (ambas actividades son responsables de varias propiedades que caracterizan el fenómeno de LTM y se usan como parámetros funcionales para explicar el aumento de la actividad neuronal dependiente de estímulos) han demostrado que las señales ocurren inicialmente en el cuerpo celular. El fenómeno biológico de LTP es una forma de plasticidad sináptica ampliamente aceptada como un modelo celular que promueve la estabilización de los sinapsis activas y que participan en eventos neurobiológicos como el desarrollo, el aprendizaje y la memoria. Una gran mayoría de los trabajos experimentales concernientes al fenómeno biológico del LTP en el aprendizaje, se ha enfocado a la actividad funcional de los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA. Si bien muchas preguntas han surgido con respecto de si el fenómeno de TLP es equivalente a la función de memoria, esto es, si el fenómeno de TLP juega un papel real y preponderante en la función de memoria, entonces, una hipótesis apropiada debería establecer el postulado de que el fenómeno LTP como la actividad dependiente de los eventos de plasticidad sináptica y de múltiples formas de memoria que existen, compartan un denominador común. Esto permite postular la hipótesis que sugiere que la actividad dependiente de la plasticidad sináptica es inducida en sinapsis particulares y específicas durante la formación del aprendizaje y la consolidación de la memoria. La plasticidad sináptica es un fenómeno fisiológico que induce patrones específicos de actividad neuronal, sostenidos por mecanismos químicos y moleculares, que dan origen a cambios en la eficiencia sináptica y en la excitabilidad neuronal, que perdura por más tiempo que los eventos que los originan. Basados en algunas propiedades de plasticidad sináptica recientemente estudiadas y documentadas, el fenómeno de LTP puede ser propuesto como un mecanismo neuronal para el desarrollo de algunos sistemas de memoria que incluye la codificación inicial, el almacenamiento de la memoria y las primeras fases de la consolidación de la misma. Si el procesamiento funcional de la memoria es mediado por el fenómeno LTP o LTD, muy probablemente ocurre como un proceso específico, dentro de una red de circuitos neuronales, situando al fenómeno de LTP como un mecanismo universal para la codificación y almacenaje de la memoria. Asimismo, la codificación sería parte de una propiedad de red neuronal más que de un mecanismo neuronal de contactos sinápticos individuales. Por ejemplo, el tipo de información procesada en el hipocampo es muy diferente de la información procesada por la amígdala y esta información puede permanecer si el mecanismo de plasticidad que opera en cada región del cerebro se conserva con el tiempo. Décadas de investigación han demostrado que el fenómeno de LTP en el hipocampo es inducido por la actividad sináptica y por moléculas citoplasmáticas unidas a la membrana que son requeridas para traducir las señales extracelulares mediadas por la activación de receptor dentro de la activación de procesos de señalización intracelular. La mayoría de estos procesos depende de los movimientos del calcio intracelular, y de este modo, los mecanismos dependientes de calcio son necesarios para la inducción y la expresión de este fenómeno celular. En este contexto, se ha demostrado que los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA, son esenciales para la iniciación del fenómeno de LTP; sin embargo, la expresión de este fenómeno requiere la participación de los subtipos de receptores glutamatégicos, AMPA. Más aún, se ha demostrado que la inducción del fenómeno de LTP en la región hipocampal CA1, depende de los aumentos intracelulares de calcio, así como de la subsecuente activación de moléculas proteicas-calcio-dependientes, tal como lo representa la proteína kinasa dependiente de calcio, la calmodulina (CaMKII). La expresión de esta proteína kinasa-dependiente de calcio en la neurona ha sido ampliamente demostrada en las densidades postsinápticas (PSD). Por otra parte, la expresión a largo plazo del fenómeno LTP requiere la síntesis de proteínas, en donde las señales transitorias pueden estar ligadas a la activación de genes específicos que determinarán en última instancia el crecimiento y la remodelación de sinapsis potencialmente activas. Diversos tipos de sinapsis pueden expresar y hacer uso de diversos grupos de moléculas proteicas que participan en la activación de diferentes vías de señalamiento intracelular y que, por igual, son responsables de las fases iniciales y de sostenimiento de los eventos de plasticidad sináptica. Varios estudios han demostrado que las modificaciones neuronales de los receptores específicos de unión de alta afinidad, de diferentes neurotransmisores o de las subunidades proteicas, que componen estos receptores membranales en las densidades postsinápticas (PSD), representan uno de los mecanismos celulares por los cuales las neuronas regulan su actividad de reforzamiento sináptico. Por ejemplo, se ha demostrado que las dendritas neuronales pueden regular su propia síntesis de receptores proteicos membranales en respuesta a estímulos externos (por ejemplo, la subunidad GluR2 del receptor glutamatérgico, AMPA), y tales mecanismos moleculares implican importantes planteamientos en la comprensión de cómo las sinapsis individuales se consolidan selectivamente. Mas aún, recientes experimentos han demostrado que moléculas que participan en vías de señalamiento intracelular (v.g., la proteína sináptica neuronal con actividad de GTPasa, denominada como SynGAP) están selectivamente expresadas y enriquecidas en neuronas que median respuestas sinápticas excitatorias. Es interesante constatar que estos estudios han demostrado que diversos subgrupos de proteínas Kinasas (v.g., MAPKs, SAPKS, MAPKAKs, p38MAPK), implicadas en la activación de diversas vías de señalamiento intracelular, son responsables de la actividad funcional de distintos factores de trascripción (v.g., complejo AP-1, C-Fos, Jun, CREB), que a su vez regulan la expresión de múltiples genes de expresión temprana (intermediate early genes [IEG, por sus siglas en inglés]) que son cruciales para el desarrollo neuronal, para la regulación del transporte vesicular de receptores glutamatérgicos a sinapsis específicas, así como para la inducción del fenómeno de LTP. Gran parte de los cambios neuroquímicos y moleculares que ocurren en los eventos de plasticidad sináptica se puede asociar con cambios morfocelulares dinámicos en las espinas sinápticas, como diversos estudios han demostrado durante el desarrollo y la consolidación del fenómeno de LTP. Además, si bien diversos trabajos experimentales han demostrado la participación de las células gliales en la neurotransmisión excitatoria en el SNC, estas células, además de ejercer una función celular ampliamente conceptualizada, como elementos de soporte estructural y de homeostasis, poseen un papel crucial en los eventos de plasticidad sináptica, de tal forma que también regulan la información procesada en el cerebro de los mamíferos, incluyendo los sistemas neuronales de especies de invertebrados. Si bien el fenómeno de LTP en el hipocampo ha sido el blanco de mayor intensidad de estudio, y en particular en el análisis genético molecular, donde a este respecto varios estudios han demostrado que el fenómeno de LTP está alterado cuando los genes particulares son inhabilitados permanentemente (knockout) o temporalmente (knockdown) en su expresión funcional y/o sobreexpresados en ratones mutantes nulos o en ratones transgénicos. Estos estudios han llevado a observaciones interesantes que demuestran que dentro de las diferentes cepas naturales del ratón existen variaciones naturales en la expresión del fenómeno de LTP.
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