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Item Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: Memory systems of the brain, long term potentiation and synaptic plasticity Part III B(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2002) Leff, Philippe; Romo, Héctor; Matus, Maura; Hernández, Adriana; Calva, Juan Carlos; Acevedo, Rodolfo; Torner, Carlos; Gutiérrez, Rafael; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Calzada México-Xochimilco 101. San Lorenzo Huipulco, 14370, México D.F. pleff@imp.edu.mxEl fenómeno de LTP es una forma de plasticidad sináptica ampliamente aceptado como un modelo de estabilización de sinapsis en procesos neurobiológicos como el desarrollo del SNC y el fenómeno de aprendizaje y memoria. Desde su descubrimiento por Bliss y Lomo (1973), el fenómeno de potenciación a largo plazo (PLP) o LTP (Long-Term Potentiation, por sus siglas en inglés) ha sido definido convencionalmente como la estimulación aferente de alta frecuencia que es capaz de despolarizar la célula postsináptica, a través de la activación de receptores glutamaérgicos, con la resultante entrada de calcio a la neurona postsináptica. Este evento neurobiológico produce un incremento intracelular en la concentración de calcio [(Ca)i] que induce la activación de diferentes sistemas moleculares de señalamiento intracelular (AMPc, proteínas cinasas, fosforilación de proteínas intracelulares) que conlleva a una alteración de la actividad postsináptica y/o presináptica, dando por resultado un persistente incremento de respuesta sináptica específica dependiente de la activación del receptor glutamaérgico NMDA. Un alto porcentaje de los resultados experimentales relativos al fenómeno de LTP se ha centrado en las formas de LTP dependientes de la activación y función de este subtipo de receptor glutamaérgico, particularmente en la corteza cerebral, la formación hipocampal y las estructuras amigdalinas, estructuras neuroanatómicas que conforman el sistema límbico en los mamíferos. Sin embargo, han surgido muchas interrogantes cuando se trata de igualar los eventos experimentales observados, del LTP, con los eventos de memoria que ocurren en el cerebro de los mamíferos. Por ejemplo, de estas interrogantes podemos mencionar la relación que guardan las propiedades analizadas del LTP con respecto a la función de la memoria, qué tipos de aprendizaje están relacionados con el desarrollo del fenómeno de LTP y que áreas cerebrales se involucran en el desarrollo de este proceso. Si el fenómeno del LTP juega un papel relevante en el desarrollo de la memoria, se debería postular, en principio, que la actividad-dependiente de la plasticidad sináptica y las diferentes formas de expresión de memoria que existen en el cerebro, comparten un denominador común. Es decir, que la actividad resultante de la plasticidad sináptica es inducida en sinapsis apropiadas durante la formación de cualquier evento o fenómeno de memoria analizado. Este proceso neurobiológico debe ser relevante y suficiente para almacenar la información pertinente al tipo de memoria mediada por una región cerebral específica, en la que ocurre un evento de plasticidad sináptica. La plasticidad sináptica es un evento neurofisiológico que induce patrones específicos en la actividad neuronal, mediado por eventos neuroquímicos y mecanismos moleculares que, finalmente, conllevan a la generación de cambios en la excitabilidad neuronal y en la eficacia sináptica y que permanecen por muy largo tiempo y perduran indefinidamente en relación con los eventos neurobiológicos que los suscitan. En este contexto, se puede resumir que, tomando como base las propiedades de la plasticidad sináptica, el fenómeno de LTP, el fenómeno de DAP (depresión a largo plazo) o LTD (Long-Term Depression, por sus siglas en inglés) constituyen los modelos fisiológicos más viables y apropiados en la generación de diferentes sistemas de generación de memoria, tales como la codificación y almacenamiento de información y la consolidación de trazos de memoria perdurables en el tiempo. Diversos estudios experimentales han demostrado que el procesamiento de memoria establecido por los mecanismos neurobiológicos que inducen y mantienen el fenómeno de LTP o LTD, ocurre a través de la activación de circuitos neuronales específicos. En tales circuitos, la codificación y almacenamiento de información (trazos de memoria) ocurre como producto de las propiedades de los circuitos neuronales involucrados y no exclusivamente debido a mecanismos operantes en sinapsis individuales. Por ejemplo, el tipo de información procesada en el hipocampo difiere de la información procesada en la amígdala. En esta última la información procesada, codificada y almacenada, permanece en función del tiempo como respuesta de la conservación de los mecanismos biológicos de plasticidad neuronal que operan en los circuitos neuronales activos, y que están presentes en ambas estructuras. Más aún, es importante mencionar que la hipótesis de "PLASTICIDAD SINAPTICA-MEMORIA" o SPM (Synaptic Plasticity and Memory hypothesis) propone que los mecanismos mediados por LTP soslayan procesos cognoscitivos, tales como la atención (evento psicobiológico indispensable) requeridos para el procesamiento del fenómeno de aprendizaje. Se han establecido diversos criterios neurofisiológicos para estudiar y evaluar la hipótesis de la "PLASTICIDAD SINÁPTICA-MEMORIA" (SPM) en el cerebro de los mamíferos. Tales criterios permiten relacionar la propiedad de la plasticidad sináptica con los eventos fisiológicos de aprendizaje y memoria, empleando diferentes parámetros y estrategias experimentales. Es decir que esta hipótesis postula que, a nivel experimental, es posible detectar correlaciones entre la expresión de un evento de aprendizaje y los cambios funcionales de plasticidad sináptica. Asimismo, la inducción de cambios cuantificables de plasticidad sináptica, detectados en sinapsis específicas en diferentes sistemas neuronales, debe estar asociada a procesos de aprendizaje y memoria. Del mismo modo, cualquier intervención o manipulación experimental (sea esta de naturaleza farmacológica, molecular o genética) deberá mostrar un efecto cuantificable sobre cualquier proceso de memoria y aprendizaje, mediado a través de la facilitación o bloqueo de la actividad sináptica o de la eficacia sináptica resultante. Diversos estudios electrofisiológicos han demostrado que los mecanismos neuronales involucrados, tanto en la inducción del fenómeno de LTP como del fenómeno del LTD, en diferentes regiones del hipocampo, pueden ser dependientes o independientes del receptor glutamaérgico, NMDA; pero ambos eventos implican la relación de la actividad presináptica con una despolarización o hiperpolarización de la neurona postsináptica. Más aún, dependiendo del grado de estimulación de los circuitos neuronales, responsables de inducir cambios en la actividad sináptica o incrementos de la eficacia sináptica, en intervalos de tiempo definidos, en las sinapsis de las neuronas operantes, pueden detectarse cambios en la respuesta en la actividad sináptica. Dichos cambios ocurren ocasionalmente (en una sola ocasión), con posterioridad a los procesos de estimulación por el contacto entre neuronas presinápticas y postsinápticas. Estos resultados han permitido postular, empleando modelos de circuitos neuronales funcionales, la hipótesis sobre la existencia de "sinapsis silentes o silenciosas". Esta hipótesis explica la transformación de sinapsis inactivas en sinapsis activas mediante la síntesis e inserción de diferentes subtipos de receptores glutamaérgicos, por ejemplo, el subtipo de receptor AMPA que permite sustentar la vieja teoría sobre la expresión del fenómeno de LTP. Más aún, estudios recientes han demostrado que la persistencia del fenómeno del LTP, en sistemas neuronales en el SNC de mamíferos, es producto tanto de la continua activación del receptor glutamaérgico, NMDA, como de la síntesis de novo de proteínas intracelulares esenciales que consolidan los eventos de plasticidad sináptica dependientes de LTP. En el contexto de la plasticidad sináptica relacionada con los eventos biológicos de memoria y aprendizaje, estudios recientes han demostrado que múltiples circuitos neuronales expresan eventos de plasticidad sináptica a corto plazo (short-term plasticity), lo que resulta de la ubicuidad de estos eventos en el cerebro de los mamíferos y de especies no mamíferas. Si bien estos resultados muestran por vez primera la ubicuidad de este fenómeno, también han permitido postular una nueva hipótesis que describe que este evento de plasticidad cerebral (v.g., facilitación o depresión a corto plazo) parece contribuir de forma relevante a los procesos funcionales de filtración para el procesamiento de la información y a la consolidación de diferentes formas complejas de memoria y aprendizaje.Item Synaptic plasticity : Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory. Part II(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2001) Leff, Philippe; Romo-Parra, Héctor; Calva, Juan C.; Acevedo, Rodolfo; Gutiérrez, Rafael; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente.Uno de los fenómenos más interesantes dentro del campo de la neurobiología, es el fenómeno de la plasticidad cerebral relacionada con los eventos de aprendizaje y el procesamiento del fenómeno de memoria. De hecho, estos fenómenos neurobiológicos empezaron a ser estudiados desde principios de siglo. Remotamente, el fenómeno de plasticidad cerebral en relación con el desarrollo y aprendizaje de las conductas fue ya concebido y cuestionado desde hace más de dos centurias. Sin embargo, desde hace cuatro décadas, múltiples evidencias experimentales han de- mostrado que tanto la experiencia o el entrenamiento en la ejecución de tareas operantes aprendidas, inducen cambios plásticos en la fisiología neuronal, incluyendo los cambios neuroquímicos y moleculares que se re- quieren para consolidar una memoria a largo plazo. Asimismo, diversos procedimientos experimentales han demostrado que la experiencia diferencial, el entrenamiento y el aprendizaje de conductas o la experiencia informal, producen cambios mensurables en el cerebro de los mamíferos. Más aún, la neuropsicología ha considerado desde hace varias décadas que diferentes tipos de memoria pueden ser localizados en diferentes circuitos neuronales en distintas áreas de la corteza cerebral. Sin embargo, los estudios recientes han demostrado que los sistemas de memoria están distribuidos en circuitos neuronales corticales específicos. Por ejemplo, los mismos sistemas corticales que procesan la percepción sensorial y las función motora, son los mismos sustratos neurales que se emplean para pro- cesar los fenómenos de memorización. El fenómeno de la memoria y el aprendizaje es resultado de la actividad fisiológica repetitiva de millones de neuronas que, ensambladas en circuitos neuronales específicos, conllevan al reforzamiento de las conexiones sinápticas involucradas y a los cambios de plasticidad sináptica que se requieren para establecer estos fenómenos neurobiológicos. El fenómeno de potenciación a largo plazo, o LTP, es un evento neurofisiológico que resulta del incremento en el reforzamiento de la transmisión sináptica, que puede perdurar en las regiones cerebrales estudiadas desde horas a días. El modelo de LTP quizá representa el modelo funcional experimental más viable para entender las bases celulares del aprendizaje y la memoria en el SNC de los mamíferos, incluyendo el cerebro de los humanos.Item Synaptic plasticity : Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory. Part I(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2001) Leff, Philippe; Romo-Parra, Héctor; Medécigo, Mayra; Gutiérrez, Rafael; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Calz. México-Xochimilco 101, San Lorenzo Huipulco, 14370, México D.F.Uno de los fenómenos más interesantes dentro del campo de la neurobiología, es el fenómeno de la plasticidad cerebral relacionada con los eventos de aprendizaje y el procesamiento del fenómeno de memoria. De hecho, estos fenómenos neurobiológicos empezaron a ser estudiados desde principios de siglo. Remotamente, el fenómeno de plsticidad cerebral en relación con el desarrollo y aprendizaje de las conductas fue ya concebido y cuestionado desde hace más de dos centurias. Sin embargo, desde hace cuatro décadas, múltiples evidencias experimentales han demostrado que tanto la experiencia o el entrenameinto en la ejecución de tareas operantes aprendidas, inducen cambios plásticos en la fisiología neuronal, incluyendo los cambios neuroquímicos y moleculares que se requieren para consolidar una memoria a largo plazo. Asimismo, diversos procedimientos experimentales han demostrado que la experiencia diferencial, el entrenamiento y el aprendizaje de conductas o la experiencia informal, producen cambios mensurables en el cerebro de los mamíferos. Más aún, la neuropsicología ha considerado desde hace varias décadas que diferentes tipos de memoria pueden ser localizados en diferentes circuitos neuronales en distintas áreas de la corteza cerebral. Sin embargo, los estudios recientes han demostrado que los sistemas de memoria están distribuidos en circuitos neuronales corticales específicos. Por ejemplo, los mismos sistemas corticales que procesan la percepción sensorial y la función motora, son los mismos sustratos neurales que se emplean para procesar los fenómenos de memorización. El fenómeno de la memoria y el aprendizaje es resultado de la actividad fisiológica receptitiva de millones de neuronas que, ensambladas en circuitos neuronales específicos, conllevan al reforzamiento de las conexiones sinápticas involucradas y a los cambios de platicidad sináptica que se requieren para establecer estos fenómenos neurobiológicos. El fenómeno de potenciación a largo plazo, o LTP, es un evento neurofisiológico que resulta del incremento en el reforzamiento de la transmisión sináptica, que puede perdurar en las regiones cerebrales estudiadas desde horas a días. El modelo de LTP quizá represnta el modelo funcional experimental más viable para entender las bases celulares del aprendizaje y la memoria en el SNC de los mamíferos, incluyendo el cerebro de los humanos.