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Item Efecto de la melatonina sobre la actividad de la proteína cinasa C y la distribución de filamentos intermedios en las células N1E-115(1995) Benítez-King, Gloria; Ríos, Amelia; Grimaldo, José Carlos; Antón-Tay, Fernando; Departamento de Neurofarmacología, División de Investigaciones Clínicas, Instituto Mexicano de Psiquiatría, Calz. México-Xochimilco 101 col. San Lorenzo Huipulco, 14370, México D.F.En los años recientes hemos demostrado que uno de los mecanismos de acción de la melatonina (MEL), ocurre a nivel intracelular. La hormona se une a la calmodulina con alta afinidad (188 pM) en presencia de calcio y antagoniza su actividad. Recientemente hemos encontrado que la MEL además de antagonizar la actividad de la calmodulina, activa a la proteína cinasa C (PKC) in vitro y sinergiza la estimulación producida por esteres del forbol. Esta evidencia ha sugerido que la MEL además de unirse a la calmodulina in vivo, también podría unirse a la PKC modulando su actividad. La activación de la PKC citosólica, se acompaña de su traslado al citoesqueleto y a la membrana donde fosforila a la vimentina, causando el desensamble de los filamentos intermedios (IF) y modificando el soporte y la integración del espacio intracelular, así como la transducción de señales. En este trabajo se estudió el efecto de la MEL sobre la actividad de la PKC y la distribución de los IF de vimentina en las células NIE-115. Los resultados señalaron que en condiciones basales, el 99% de actividad de la enzima se encuentra en la fracción citosólica, y que en las células incubadas con MEL 1 nM durante 5-30 min y hasta 3 y 6 hrs, la mayor actividad se encuentra en la fracción citoesqueleto-membranal. Estos resultados sugieren que la hormona activa a la PKC y la traslada del citosol a la membrana y al citoesqueleto. También, por inmunofluorescencia de doble marcaje, se encontró que la MEL modificó la distribución subcelular de la PKC. En las células de neuroblastoma incubadas con 1 nM de la hormona, la enzima se detectó en estructuras filamentosas cortas, en tanto que en las células incubadas con el vehículo la PKC se encontró en estructuras filamentosas delgadas y con un patrón de fluorescencia difuso. Junto con los cambios en la distribución y la actividad de la PKC, se observó que la MEL modificó la estructura de los IF. En las celulas incubadas con la hormona, los IF de vimentina se observaron como estructuras filamentosas cortas, rectas y mucho menos densas que en las células incubadas con vehículo, en donde los IF se observaron como estructuras fibrosas onduladas poblando densamente al citoplasma y orientadas del núcleo a la periferia celular. Estos resultados indican que la MEL in vivo, además de unirse a la calmodulina es capaz de interaccionar con otras proteínas intracelulares con actividad funcional y corroboran que la hormona podría modular la actividad de sus células blanco a través de la fosforilación de proteínas. Los resultados también apoyan la hipótesis de que la MEL sincroniza la actividad celular con el fotoperiodo por medio de la modulación cíclica de la arquitectura celular.Item Efecto de la melatonina sobre la actividad de la proteína cinasa C y la multiproteína cinasa II dependiente de calmodulina(1994) Benítez-King, Gloria; Huerto-Delgadillo, Lourdes; Martínez Hernández, Aída; Antón-Tay, Fernando; Departamento de Neurofarmacología. división de Investigaciones Clínicas, Instituto Mexicano de Psiquiatría. Calz. México-Xochimilco 101, San Lorenzo Huipulco, 14370 México.La melatonina actúa como un regulador cronobiológico en los vertebrados, invertebrados y en el ser humano, sincronizando la actividad biológica del organismo con el ciclo luz-oscuridad. De ahí que se ha sugerido que la hormona tiene un papel importante en la fisiopatología de las enfermedades psiquiátricas que se presentan con alteraciones de los ritmos circadianos. En la actualidad, el conocimiento acerca del efecto modulador de la melatonina sobre la fisiología celular se encuentra en expansión, aun cuando la información sobre su mecanismo de acción es escasa. Hay evidencia que indica que la melatonina actúa a nivel celular por medio de varios mecanismos. Uno de ellos, propuesto por nuestro grupo, involucra la modulación intracelular de la actividad de la calmodulina por la melatonina. La calmodulina modula directa o indirectamente un amplio espectro de funciones celulares. En forma directa, activando enzimas tales como la fosfodiesterasa, la adenilato ciclasa, etc. e indirectamente, modulando la fosforilación de sustratos especificos al activar a la multiproteína cinasa II. Esta enzima fosforila una gran variedad de sustratos regulando funciones tales como el metabolismo de lípidos y carbihidratos, la sínteis y liberación de neurotransmisores, la funcionalidad del citoesqueleto, la homeostasis del calcio, y la expresión genética. En este trabajo se estudió el efecto de la melatonina sobre la actividad de la multiproteína cinasa II Ca2+-Calmodulina dependiente. Además, como se ha descrito que otros antagonistas de calmodulina (trifluoperazina y compuesto W-7) inhiben a la proteína cinasa C, se estudiaron los efectos de la hormona sobre la actividad de esta enzima. Los resultados obtenidos señalaron que las concentraciones fisiológicas de la melatonina inhiben la ctividad de la multiproteína cinasa II en un 40% (p < 0.01) y activan directamente a la proteína cinasa C (p < 0.007), en contraste con los antagonistas de la calmodulina (trifluoperazina y W-7), que inhiben la actividad de ambas enzimas. Estos datos confirman que la melatonina actúa como un antagonista de la calmodulina al inhibir la actividad de la multiproteína cinasa II y sugieren que la hormona es también capaz de unirse intracelularmente a otras proteínas funcionales, modulando su actividad. La melatonina podría sincronizar la actividad celular con el fotoperíodo por medio de una modulación selectiva de la fosforilación de proteínas y probablemente modula las respuestas desencadenadas por segundos mensajeros al actuar como un enlace de información cruzada entre dos caminos de traducción de señales, el del calcio y el del fosfatidil inositol.Item Modulación del citoesqueleto microtubular por la interacción de melatonina con calmodulina: sus posibles implicaciones fisiológicas(1993) Benítez-King, Gloria; Huerto-Delgadillo, Lourdes; Antón Tay, Fernando; Departamento de Neurofarmacología, División de Investigaciones Clínicas, Instituto Mexicano de Psiquiatría. Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo-Huipulco 14370 México, D.F.Varios ritmos corporales se acoplan al fotoperiodo a través de la secreción rítmica de la hormona melatonina. Algunos trastornos mentales se han relacionado con modificaciones del rítmo de secreción de la melatonina por la pineal. El mecanismo a nivel celular por medio del cual la melatonina sincroniza los diferentas ritmos corporales no se conoce con exactitud. Recientemente se ha sugerido que la melatonina al actuar como un antagonista de la calmodulina, modula la dinámica de polimerización de los microtúbulos. Esta regulación a su vez explicaría el efecto de la hormona sobre la liberación de neurotransmisores y el transporte axoplásmico en el sistema nervioso central. El ensamble de los microtúbulos es un proceso dinámico que es inhibido por el sistema Ca2+/Calmodulina tanto in vivo como in vitro. Los antagonistas de calmodulina previenen esta inhibición por unión a la calmodulina activada por el calcio, bloqueando de esta manera la formación del complejo Ca2+/Calmodulina/tubulina/MAPs. La melatonina se une a la calmodulina y produce un alargamiento de los microtúbulos y el crecimiento de neuritas in vivo, sugiriendo que tiene un efecto antagonista sobre la actividad de la calmodulina. En este trabajo, estudiamos el efecto de la melatonina sobre la polimerización de microtúbulos in vitro. El ensayo de polimerización se llevó a cabo con tubulina purificada por dos ciclos de polimerización-despolimerización (6 mg/ml). La mezcla de reacción se incubó a 30° C. La polimerización se inició con la adición de GTP. Los cambios en la absorbancia se registraron a 350 nM cada 2 minutos. En condiciones control, la polimerización de microtúbulos progresó linealmente después de un tiempo de latencia de 2 minutos y alcanzó el equilibrio a los 20 minutos de iniciada la reacción. La velocidad de polimerización calculada en la fase lineal fue de 0.014 O.D./min. En presencia de 5 µM de calmodulina y 1 mM de CaCl2, la velocidad de polimerización disminuyo a 0.004 O.D./minuto, el periodo de latencia se alargo a 4 minutos y la polimerización se inhibió un 40% con respecto al control. Se observó que la melatonina 10-9 M, previno completamente el efecto inhibitorio de Ca2+/Calmodulina sobre la polimerización de los microtúbulos de manera semejante a dos antagonistas de calmodulina (10-5 M de trifluoperazina y 1 µg/ml de compuesto 48/80). Estos resultados apoyan que los rearreglos en el citoesqueleto inducidos por melatonina son mediados por su efecto antagonista sobre calmodulina.Item Caracterización de la unión melatonina-calmodulina(1992) Benítez-King, Gloria; Chávez, José Luis; Huerto-Delgadillo, Lourdes; Antón Tay, Fernando; Departamento de Neurofarmacología, División de Investigaciones Clínicas. Instituto Mexicano de Psiquiatría, Calz. México-Xochimilco 101. Col. San Lorenzo Huipulco, 14370 México, D.F.Se ha sugerido que la melatonina está involucrada en la etiología y la fisiopatología de los trastornos afectivos. Sin embargo, no se sabe el papel que juega en estos padecimientos debidos a que aún se desconoce su mecanismo de acción. La melatonina se une a sitios de alta afinidad en varias regiones del cerebro y en órganos periféricos. Algunos receptores de la melatonina están acoplados al sistema de la adenilato ciclasa o al del diacilglicerol, traduciendo la señal de la hormona al medio intracelular. Recientemente hemos descrito que en las células MDCK y NIE-115, la melatonina induce cambios en el citoesqueleto, así como en la proliferación celular. Estos cambios están asociados con las modificaciones en los niveles y la distribución subcelular de la calmodulina. Además, la melatonina inhibe la actividad de la fosfodiesterasa dependiente de Ca++-calmodulina con una IC50 de 1 nM. Estos resultados sugirieron la hipótesis de que la señal de la melatonina podría ser percibida por la calmodulina y a través de la modificación de los niveles, distribución subcelular y actividad funcional de esta proteína: se traduciría la señal de la hormona al medio intracelular. En el presente trabajo, caracterizamos la unión de la melatonina a la calmodulina con un método de ultrafiltración rápida. La melatonina se asocia a la calmodulina con alta afinidad, dicha unión es específica, rápida, estable y reversible. Los estudios de saturación demostraron que la melatonina-H3 se une a un solo sitio en la calmodulina con una constante de afinidad (Kd) de 0.398 nM y una capacidad de unión (Bmax) de 6.25 nM/mg de calmodulina. La unión específica se incrementa 4.8 veces en presencia de calcio. Los resultados confirman la asociación de la melatonina con la calmodulina, y por lo tanto apoyan la hipótesis de que la hormona ejerce sus acciones farmacológicos y fisiológicas a través de su interacción con esta proteína.Item Efectos de la melatonina sobre la macro-arquitectura del sueño en pacientes con demencia tipo Alzheimer(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2013) Cruz-Aguilar, Manuel Alejandro; Ramírez-Salado, Ignacio; Cruz-Ulloa, Carlos; Benítez-King, Gloria; Laboratorio de Sueno. Dirección de Investigación en Neurociencias. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz.; macrag@gmail.comEl objetivo del presente estudio fue determinar los efectos de 5 mg. de melatonina de liberación inmediata sobre la macro-arquitectura del sueño en ocho pacientes con diagnostico de Demencia Tipo Alzheimer (DTA) de media a moderada. Utilizando la técnica polisomnográfica (PSG) se realizo un estudio simple ciego, no aleatorio, controlado con placebo. Los registros PSG se llevaron a cabo de la siguiente manera: Noche 1: administración de placebo; noche 2 y 3: administración continua de melatonina (5 mg). Observamos que el tratamiento con melatonina durante la primera noche de administración disminuyo significativamente la latencia de la fase 2, del sueño de ondas delta y el sueno de MOR al ser comparadas con el placebo (P =.05). No se observaron diferencias significativas en el tiempo total de cada fase de sueño; tampoco se observaron diferencias en la eficiencia del sueño en presencia de la melatonina. Sin embargo se observó una tendencia a la disminución del tiempo total de vigilia y un aumento del tiempo total de sueño, principalmente durante la segunda noche de tratamiento. Concluimos que la melatonina puede mejorar el sueno en pacientes con DTA de media a moderada.Item La melatonina como un factor promotor de la diferenciación neuronal: implicaciones en el tratamiento de las demencias(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2013) Benítez-King, Gloria; Valdés-Tovar, Marcela; Maya-Ampudia, Vanessa; Jiménez-Rubio, Graciela; Domínguez-Alonso, Aline; Riquelme, Agustín; Galván-Arrieta, Tania; Solís-Chagoyán, Héctor; Alarcón, Salvador; Moreno, Julia; Ugalde, Oscar; Berlanga, Carlos; Departamento de Neurofarmacología, Subdirección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz.; bekin@imp.edu.mxLas demencias son enfermedades neuropsiquiátricas, progresivas, neurodegenerativas y con una alta prevalencia a nivel mundial. Ocupan uno de los primeros lugares como enfermedades que causan incapacidad en los adultos mayores. En estos pacientes el Sistema Nervioso Central presenta alteraciones anatómico-estructurales a nivel celular y subcelular que se asocian con deficiencias cognitivas. En particular, en la enfermedad de Alzheimer se han caracterizado marcadores histopatológicos como las placas amiloides y las marañas neurofibrilares. Se sabe que el estrés oxidativo y la neuroinflamación participan en la etiología y el desarrollo de la enfermedad. Recientemente se caracterizó a los precursores neuronales del neuroepitelio olfatorio humano como un modelo experimental adecuado para identificar biomarcadores de rasgo y para estudiar la fisiopatología de diversas enfermedades neuropsiquiátricas, así como el proceso del neurodesarrollo, a nivel celular, molecular y farmacológico. En este trabajo se presenta la evidencia que sustenta que la melatonina puede ser útil en el tratamiento de las demencias, por su capacidad antioxidante, por su efecto anti-inflamatorio, así como por el efecto inhibidor de la hiperfosforilación de la proteina tau y de la formación de placas amiloides. Además, al estimular la formación de nuevas neuronas, la neuritogénesis en sus etapas tempranas y la formación de dendritas, la melatonina podría contribuir a contrarrestar la pérdida de las funciones cognitivas que se observa en estos padecimientos.Item El cultivo de precursores neuronales del epitelio olfatorio: Un modelo para estudiar la neurofisiopatología de la esquizofrenia(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2012) Solís Chagoyán, Héctor; Domínguez-Alonso, Aline; Calixto, Eduardo; Benítez-King, Gloria; Departamento de Neurofarmacología. Subdirección de Investigaciones Clínicas. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz; bekin@imp.edu.mxLa esquizofrenia (EZ) es un trastorno psiquiátrico que se caracteriza por la presencia de delirios, alucinaciones, pensamiento desorganizado, lenguaje desestructurado, alteraciones del comportamiento social y aplanamiento afectivo, entre otros síntomas. Los pacientes con EZ también presentan un déficit en la capacidad olfatoria desde la fase prodrómica del trastorno. El déficit olfatorio en la EZ puede presentarse por alteraciones anatómico-estructurales del SNC o por anomalías a nivel periférico en el epitelio olfatorio. Las alteraciones principales del SNC son la disminución del volumen de los bulbos olfatorios, de estructuras de la corteza olfatoria primaria, del hipocampo y de la amígdala coronal. El epitelio olfatorio en los estadios tempranos de la EZ presenta anomalías funcionales en la diferenciación y en la respuesta biofísica de las neuronas sensoriales olfatorias, lo que sugiere que existe un desacoplamiento de la transducción olfatoria. El cultivo celular del epitelio olfatorio ha permitido aislar células progenitoras multipotenciales que poseen la capacidad de proliferar y diferenciarse en neuronas y glía. El estudio de este modelo podría aportar evidencia sobre las causas que explicarían el déficit olfatorio en la esquizofrenia y permitiría estudiar hipótesis que intenten explicar las causas de la fisiopatología de este trastorno en el neurodesarrollo así como detectar biomarcadores genéticos, proteómicos o funcionales que permitan un diagnóstico biológico.Item Alteraciones del ciclo circadiano en las enfermedades psiquiátricas: papel sincronizador de la melatonina en el ciclo sueño-vigilia y la polaridad neuronal(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2011) Jiménez-Rubio, Graciela; Solís-Chagoyán, Héctor; Domínguez-Alonso, Aline; Benítez-King, Gloria; Departamento de Neurofarmacología. Subdirección de Investigaciones Clínicas. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñíz; bekin@imp.edu.mx; graylin@imp.edu.mxLos ritmos circadianos son patrones de oscilación con un periodo cercano a 24h que se observan en los procesos fisiológicos. En los mamíferos se han descrito funciones biológicas con regulación circádica tal como el ciclo sueño-vigilia. La administración de la melatonina, una indolamina secretada por la glándula pineal, sincroniza los ritmos circadianos. En los humanos, este efecto se ha estudiado en sujetos con síndrome de «fase de retraso de sueño», personas que sufren el síndrome de jet lag, en los trabajadores nocturnos y en los invidentes. La melatonina puede reducir los síntomas de jet lag y mejorar la calidad del sueño, además de acelerar la sincronización de la fase circadiana al tiempo local. Los niveles de la melatonina disminuyen con la edad y en las enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran alteraciones del sueño como cambios en su ritmicidad y en su estructura. La administración de la melatonina a estos pacientes provoca mejoría en los síntomas de agitación que se presentan al atardecer. Los pacientes con trastorno bipolar manifiestan insomnio asociado con la fase de manía e hipersomnia durante la fase de depresión. Estas alteraciones en el sueño se relacionan con un desfasamiento del ritmo circadiano y/o arritmia. En pacientes con depresión y con esquizofrenia existe una disminución en los niveles plasmáticos de la melatonina en ambas fases del ciclo luz-oscuridad. La administración de melatonina incrementa la eficiencia del sueño en ellos. Además de las alteraciones en el sueño y en el ritmo de secreción de la melatonina observado en pacientes neuropsiquiátricos, existen cambios estructurales y funcionales en regiones específicas cerebrales que son producidas por la pérdida neuronal o por alteraciones de la polaridad y de la morfología neuronal, que son funciones reguladas por el citoesqueleto. A pesar de la información que existe sobre el papel de la melatonina como un sincronizador de los ritmos biológicos, no se conoce si ésta sincroniza la citoarquitectura neuronal. Está descrito que en organismos unicelulares, en plantas y en especies de vertebrados, existen cambios rítmicos en la organización del citoesqueleto asociados con el fotoperiodo. En células en cultivo la melatonina produce un aumento en la formación de los microtúbulos. En roedores, la administración de esta indolamina y la exposición a la oscuridad constante produce un incremento en el contenido de los microtúbulos en la glándula pineal. Sin embargo la exposición constante a la luz, que inhibe la síntesis de la melatonina, produce un incremento en el contenido de los microtúbulos hipotalámicos, en tanto que el RNAm de ?-tubulina en el hipotálamo, el hipocampo y la corteza cerebral, se incrementa durante el día. La regulación cíclica de la organización de los microfilamentos de actina inducida por la melatonina se ha demostrado en células de riñón en cultivo. La melatonina provoca un incremento en la reorganización de actina asociado con un aumento en la formación de domos los cuales son un índice del transporte bidireccional de agua en las células epiteliales. En tanto que, en estudios en roedores, se ha observado que los niveles de RNAm de actina se incrementan durante la noche en el hipocampo y en la corteza. Sin embargo, otros estudios señalan que la melatonina tiene un efecto inhibitorio en la síntesis de actina en el hipotálamo. En esta revisión se describe el papel sincronizador de la melatonina en el ciclo sueño-vigilia y en la estructura del citoesqueleto neuronal. Asimismo, se menciona cómo en las enfermedades neuropsiquiátricas el ritmo de secreción de la melatonina se encuentra alterado, lo cual se puede asociar con una desorganización del citoesqueleto neuronalItem Melatonin reduces neuronal loss and cytoskeletal deterioration: implications for psychiatry(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2009) Reiter, Russel J.; Benítez-King, Gloria; Department of Cellular and Structural Biology, University of Texas Health Science Center, San Antonio, Texas, USA; reiter@uthscsa.eduLa melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una indolamina que produce la glándula pineal durante la noche. Se libera directamente en la circulación general con un ritmo circadiano. En las enfermedades psiquiátricas se presentan alteraciones en los ritmos biológicos. La melatonina es un cronobiótico ya que sincroniza los ritmos biológicos como el ciclo sueño-vigilia, el de la temperatura corporal y el ciclo de liberación de cortisol, con el fotoperiodo. Esta indolamina no actúa como un hipnótico clásico. Los efectos que ejerce sobre el sueño son acortar su latencia, prolongar el periodo de sueño natural y reducir los despertares nocturnos. Por lo anterior, se ha descrito como un compuesto que «abre la puerta del sueño». En humanos se ha demostrado que produce una mejoría en la calidad de sueño en niños con patología neurológica, así como en pacientes con enfermedad de Alzheimer, en personas de edad avanzada con insomnio, en pacientes con esquizofrenia de larga evolución, depresión mayor y trastornos de ansiedad, etc. Otras características de la melatonina, importantes para la psiquiatría, es que esta molécula cruza la barrera hematoencefálica y actúa como un antioxidante. En 1993 se descubrió que la melatonina es un potente captador de radicales libres, que son moléculas que producen daño y muerte celular. La melatonina y los metabolitos que se generan cuando esta indolamina interacciona con las especies libres de oxígeno y de nitrógeno son eficaces en la eliminación de estas moléculas dañinas. Además, la melatonina activa las enzimas antioxidantes, incluidas la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidasa, la glutatión reductasa y la catalasa, y facilita el transporte de electrones a través de la cadena respiratoria mitocondrial, con lo que reduce la pérdida neuronal por apoptosis. Las acciones antioxidantes de la melatonina han sido bien documentadas en modelos experimentales de las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington. En el caso de la toxicidad que produce el péptido beta amiloide, por la generación de una gran cantidad de radicales libres, la melatonina previene la apoptosis, la lipoperoxidación, la formación de carbonilos y el daño al ADN. La melatonina mejora también algunos de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer —como la agitación y la falta de sueño que se presentan al atardecer—, mejora el ciclo sueño-vigilia y disminuye el deterioro cognoscitivo y la atrofia bilateral grave de los lóbulos temporales. La pérdida de memoria que se produce en la enfermedad de Alzheimer también se presenta después del daño producido por el procedimiento de isquemia-reperfusión y, en la enfermedad de Parkinson, debido a una excesiva liberación de glutamato, que a su vez causa daño en las células piramidales por los radicales libres que se generan. La melatonina abate la pérdida de neuronas piramidales producida por el ácido kaínico, un agonista glutamatérgico, y preserva la memoria de los animales expuestos a daño por el procedimiento de isquemia-reperfusión. A la fecha no se conoce con exactitud con qué porcentaje colabora cada uno de los mecanismos de acción de la melatonina para proteger a las células del deterioro morfo-funcional. Sin embargo, es el antioxidante más potente descrito a la fecha e incrementa los niveles de enzimas antioxidantes a través de la estimulación de los receptores membranales.Item La melatonina: un coadyuvante potencial en el tratamiento de las demencias(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2008) Jiménez-Rubio, Graciela; Ugalde, Oscar; Ortíz-López, Leonardo; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Benítez-King, Gloria; Departamento de Neurofarmacología, Subdirección de Investigaciones Clínicas. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; bekin@imp.edu.mxLa enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que cursa con una deficiencia en las capacidades cognitivas, así como con la presencia de síntomas psiquiátricos y alteraciones conductuales. Las características histopatológicas más importantes en la enfermedad de Alzheimer son la formación de placas seniles, los ovillos neurofibrilares y un incremento en el estrés oxidativo. La polaridad estructural y la morfología neuronal se pierden en la enfermedad de Alzheimer. La proteína tau se encuentra anormalmente fosforilada, los microtúbulos se despolimerizan, se pierden la forma asimétrica de las neuronas y la conectividad sináptica, y se interrumpe el transporte axoplasmático. Asimismo, se ha sugerido que la inhibición o la pérdida en el balance de la formación de neuronas en el hipocampo puede participar en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer debido a que el cerebro no puede reparar el daño neuronal y consecuentemente induce la pérdida de la cognición. Los agentes colinérgicos son los medicamentos más aceptados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en una etapa en que los síntomas se clasifican de medios a moderados. Sin embargo, el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer grave es limitado. Por lo anterior se requiere la búsqueda de nuevas alternativas para el tratamiento de esta enfermedad. La melatonina es una indolamina que actúa como un potente antioxidante, como un modulador de la organización del citoesqueleto así como un factor de diferenciación celular. Diversos estudios han sugerido que la melatonina tiene un efecto neuroprotector por su capacidad de captar radicales libres. La melatonina disminuye la lipoperoxidación y la apoptosis producida por la administración de ácido ocadáico (AO) o peróxido de O ). Se sabe que las especies reactivas de oxígeno hidrógeno (H 2 2 producen alteraciones en la organización del citoesqueleto e influyen el estado de fosforilación de la proteína tau y que la melatonina previene la fosforilación de la proteína tau debido a su actividad antioxidante. Se ha descrito que la melatonina modula el arreglo de los microfilamentos de actina y la formación de fibras de tensión en las células Madin-Darby canine kidney (MDCK) por medio de una interacción concertada de la indolamina con la calmodulina y con la proteína cinasa C (PKC) y la participación de la proteína cinasa dependiente de Rho (ROCK). Asimismo, la melatonina participa en las etapas tempranas de la formación de neuritas en las células N1E-115 por medio de ROCK. Otros estudios han indicado que la melatonina previene el daño en el citoesqueleto producido por el AO en las células N1E-115. El AO se ha utilizado para reproducir en células en cultivo las alteraciones en el citoesqueleto y el incremento en el estrés oxidativo que ocurren en las neuronas de pacientes con enfermedad de Alzheimer. La melatonina en estas células previene la retracción del citoesqueleto, efecto del AO. La red del citoesqueleto se mantiene en el citoplasma y en las neuritas de las células N1E-115 cultivadas con melatonina, no obstante que sean tratadas con el AO posteriormente. Recientemente, se demostró que en las células de neuroblastoma N1E-115 incubadas con melatonina se previene la hiperfosforilación de la proteína tau causada por el AO. Aunado a lo anterior, se ha demostrado que la melatonina modula la formación de neuronas nuevas en un modelo in vitro utilizando células embrionarias y de corteza cerebral de ratón. La formación de neuronas inducida por la melatonina se corroboró utilizando células precursoras aisladas de animales adultos así como en animales adultos, y se encontró que la indolamina moduló la sobrevida de las células nuevas formadas, así como la diferenciación de éstas en neuronas nuevas. Las evidencias presentadas en esta revisión indican que la melatonina puede ser útil como un coadyuvante en el tratamiento de las demencias.