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La plaqueta como marcador biológico periférico de la función serotoninérgica neuronal
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2005) Moreno, Julia; Campos, Ma. Guadalupe; Lara, Carmen; Torner, Carlos; División de Servicios Clínicos, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Hospital General, Centro Médico La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) México Distrito Federal; moreno@imp.edu.mx
De todos los neurotransmisores, la serotonina (5-hidroxi-triptamina; 5-HT) muy probablemente ha sido la más estudiada en la neuropsicofarmacología. El interés por este neurotransmisor se debe a la evidencia de la alteración de los sistemas serotoninérgicos en pacientes deprimidos, así como en varios trastornos de conducta, como la agresividad, la impulsividad y los intentos de suicidio. Las plaquetas se han propuesto como un marcador biológico periférico del funcionamiento de las neuronas serotoninérgicas centrales debido a las similitudes que comparten en los mecanismos de captura, almacenamiento y liberación de serotonina, y a que los receptores 5-HT2A están presentes en las membranas de ambos tipos celulares. El sistema serotoninérgico de las plaquetas tiene cuatro componentes principales: 1. un mecanismo de captura, 2. organelos de almacenamiento intracelular, 3. receptores serotoninérgicos en la membrana plasmática, y 4. una enzima mitocondrial para su metabolismo (la monoaminooxidasa, MAO). Todos estos elementos tienen similitudes fisiológicas y fisiopatológicas con el sistema serotoninérgico neuronal. En el Sistema Nervioso Central (SNC), la 5-HT actúa de manera predominante como un neurotransmisor de tipo inhibitorio. El triptófano, precursor para su síntesis, es convertido por la triptófano hidroxilasa en 5-hidroxitriptófano (5-HTP), el cual a su vez se transforma rápidamente en 5-HT por la acción de la L-ácido aromático descarboxilasa. Sin embargo, las plaquetas no poseen triptófano hidroxilasa, por lo cual no sintetizan 5-HT y sólo pueden tener funciones de captura, almacenamiento y liberación de 5-HT. La liberación de serotonina por las neuronas cumple funciones de neurotransmisor, mientras que la serotonina plaquetaria es una reserva de lento recambio que puede ser liberada de las plaquetas por exocitosis, y participa en la activación de las plaquetas, lo que facilita su agregación en el proceso de coagulación. Para terminar la señal neurotransmisora en el SNC, la serotonina es capturada del espacio sináptico por un sistema proteico impulsado por un gradiente de protones que consume ATP. La 5-HT recapturada puede seguir dos rutas: ser degradada por la MAO a ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) o puede ser introducida en las vesículas secretoras para ser nuevamente liberada al espacio sináptico. La captura de 5-HT por las plaquetas ocurre de dos maneras: por difusión pasiva y por un mecanismo activo. El mecanismo activo está mediado por una proteína similar al transportador de 5-HT neuronal, que requiere de energía y de la presencia de Na+ y Cl-. Este sistema plaquetario de captura tiene un grado de afinidad similar al del sistema neuronal. Hay evidencia experimental de que la proteína transportadora de serotonina del cerebro y las plaquetas, está codificada por el mismo gen, y el transportador plaquetario tiene además las mismas características funcionales y farmacológicas que el transportador neuronal. Receptores serotoninérgicos Los receptores 5-HT1A presinápticos son autorreceptores somatodendríticos. Ejercen un control inhibitorio de la liberación de serotonina y, por lo mismo, cuando disminuye su efecto por una regulación a la baja (down regulation), se produce un aumento de la liberación de serotonina. Los receptores 5-HT1 postsinápticos desempeñan un papel en la termorregulación corporal. Los autoreceptores 5-HT1D presinápticos actúan como reguladores de la liberación de 5-HT, bloqueando la liberación de 5-HT. Estos receptores no se encuentran en las plaquetas. Receptores postsinápticos 5-HT2 Tienen varios subtipos: 5-HT2 A, B y C; son glucoproteínas y han sido caracterizados por medio de la identificación del código genético del cADN de estos receptores. Cuando el receptor 5-HT2A postsináptico es ocupado por la serotonina, provoca la producción de segundos mensajeros, los que estimulan la síntesis de proteínas intracelulares denominadas factores de transcripción; éstas regulan a su vez la expresión de varios genes neuronales. Aunque se ha propuesto que en las membranas plaquetarias los receptores 5-HT2A corresponden a los receptores 5-HT2A metabotrópicos, las alteraciones de densidad y afinidad, su respuesta a segundos mensajeros, y su implicación en la neurotransmisión, no han podido explicarse bien mediante el modelo plaquetario. Los receptores 5-HT3 son los únicos receptores de monoaminas que funcionan como canales iónicos. Estos receptores se sitúan sobre terminaciones parasimpáticas en el tubo digestivo, y en el SNC se encuentran con gran densidad en el núcleo del haz solitario y en el área postrema. Son responsables de varios efectos secundarios de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) en el SNC, así como en el intestino y otras regiones donde se encuentran estos receptores. No se localizan en las plaquetas. Subpoblación 5-HT4-7 Se encuentran distribuidos por todo el cuerpo. Estimulan las secreciones del tubo digestivo y facilitan los reflejos peristálticos del mismo. No se ha explorado su participación en la neurotransmisión y su disfunción en trastornos depresivos. Estas características han llevado a proponer a las plaquetas como modelos parciales para el estudio de la serotonina neuronal. Como Alfred Pletscher expresó: “si bien lo incompleto del modelo exige cuidado en su aplicación, podría tener la ventaja de la simplicidad relativa”.
El sistema serotoninérgico en el paciente deprimido. Primera parte
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2005) Moreno, Julia; Campos, María G.; Lara, Carmen; Torner, Carlos; División de Servicios Clínicos, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente, y Hospital General, Centro Médico La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), México; moreno@imp.edu.mx
La depresión es un trastorno del afecto que produce en las personas estados de ánimo que son habitualmente de abatimiento con tristeza o decaimiento. Se acompaña de algunos síntomas específicos como irritabilidad, ansiedad, pérdida o ganancia de apetito o peso, sentimientos de culpa, minusvalía y desesperanza. Generalmente provoca que las personas afectadas sean incapaces de afrontar sus actividades cotidianas. Asimismo, éstas pueden desarrollar deseos de muerte e ideas suicidas que ponen en peligro sus vidas. Aunque en la patogénesis de la depresión se ha referido la participación de varios neurotransmisores, así como de diversos neuropéptidos, la serotonina (5-HT) ha sido la más estudiada. En esta revisión se analizan las investigaciones en que la serotonina interviene como factor bioquímico de vulnerabilidad a la depresión. Estudios post mortem Los resultados de los estudios post mortem son controvertidos, probablemente debido a problemas metodológicos como: un tamaño de muestra reducido, criterios deficientes de comparación entre controles y pacientes, diferencias de radioligandos en cada ensayo de unión y una mala estimación sobre la comorbilidad. Estas diferencias limitan la validación y la comparación de estos estudios entre sí. Niveles de triptófano (TRP), serotonina (5-HT), melatonina (MEL) y ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) en fluidos biológicos. La medición de los niveles de triptófano y serotonina, así como de su metabolito (el ácido 5-hidroxiindolacético), en los fluidos biológicos como índices de la disponibilidad y la función de la serotonina cerebral, ha resultado difícil e incompleta. Sin embargo, los estudios en que se ha depletado el triptófano, han puesto de manifiesto la necesidad de mantener la integridad metabólica de la serotonina como un requisito indispensable para que pueda ocurrir la respuesta antidepresiva. Por otro lado, la melatonina es sintetizada a partir de la serotonina en la glándula pineal, y participa, entre otras funciones, en la sincronización de los ciclos luz-oscuridad. Este transmisor se ha relacionado con la depresión, pues se ha encontrado que algunos pacientes deprimidos presentan una inapropiada secreción de melatonina. También se ha sugerido que los bajos niveles plasmáticos de este producto metabólico de la serotonina, podrían servir como marcador biológico de rasgo en algunos tipos de depresión. A pesar de la abundante información sobre el papel que cumple la serotonina en la depresión, hasta el momento se observan varias discrepancias tanto en los estudios post mortem como en el estudio de los niveles de serotonina y sus metabolitos, pues se requieren más evidencias para definir sus alcances y mostrar su utilidad clínica. Por tanto, para investigaciones futuras sería fundamental alcanzar un acuerdo respecto de los aspectos metodológicos, puesto que uno de los aspectos más evidentes como factor causal de las diferencias, en estudios con resultados divergentes, es el desarrollo individual del método.
El sistema serotoninérgico en el paciente deprimido. Segunda parte
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2006) Moreno, Julia; Campos, María G.; Lara, Carmen; Torner, Carlos; División de Servicios Clínicos, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; Hospital General, Centro Médico La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, D.F.
Actualmente existe un gran número de evidencias que sustentan la importancia de las monoaminas en el trastorno depresivo. Estas se han obtenido por medio del estudio del efecto a largo plazo del tratamiento antidepresivo sobre dichas monoaminas, y en aspectos como la densidad de sus receptores en modelos animales y en pacientes deprimidos, así como mediante estudios realizados en tejidos post mortem de los mismos. Se comenta que un incremento agudo en la cantidad de monoaminas en las sinapsis parece inducir la desensibilización de los autorreceptores y hetero-receptores localizados en ciertas regiones del cerebro, lo que puede deberse a la alta actividad monoaminérgica central que coincide con la aparición de la respuesta terapéutica en el paciente deprimido. Estas evidencias proporcionan mayor sustento a la hipótesis de que el efecto antidepresivo resulta de los grandes cambios adaptativos en los receptores autorreguladores y heterorreguladores monoaminérgicos. Con base en las consideraciones anteriores, en la primera parte de esta revisión se analizaron los estudios post mortem relacionados con el sistema serotoninérgico. Además, se revisó la utilidad de la medición de los niveles de serotonina, de su precursor (TRP), y de sus metabolitos, en diferentes fluidos biológicos del paciente deprimido. En esta segunda parte se discuten las alteraciones del transportador y de los receptores serotoninérgicos. El transportador de serotonina en el paciente deprimido. Debido a que los estudios sobre el transportador serotoninérgico del tejido nervioso han producido resultados confusos, y a la dificultad para obtener muestras de este tejido para su estudio, a lo que se aúnan discrepancias encontradas en los resultados post mortem, se ha sugerido que las plaquetas podrían ser un modelo periférico para el estudio del transportador serotoninérgico neuronal. Los estudios sobre la serotonina en plaquetas han sido de utilidad en aspectos clínicos como los trastornos depresivos. Se han encontrado así disminuciones en los sitios de unión de [3H]-imipramina en plaquetas de pacientes deprimidos sin tratamiento. Este hallazgo es uno de los más reproducidos en la biología de los trastornos afectivos, y se ha propuesto como un indicador específico y como un marcador de estado de la depresión. Sin embargo, algunos autores no han reproducido los resultados, y tampoco se ha establecido una explicación racional de la variabilidad de la densidad de los sitios de unión. Alteraciones de los receptores serotoninérgicos en la depresión. Aunque hay inconsistencias entre los estudios sobre los receptores 5-HT2A plaquetarios de pacientes deprimidos, la mayoría de éstos refiere que la densidad de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A se encuentra elevada en el paciente deprimido. Sin embargo, más bien parece ser la conducta suicida la que se correlaciona muy claramente con el incremento en la densidad de los receptores 5-HT2A plaquetarios, situación que también se ha reportado en la mayoría de los estudios post mortem. Las técnicas modernas, no invasivas -que permiten obtener imágenes del cerebro humano y medir directamente algunos fenómenos, como el metabolismo de la glucosa o del oxígeno, así como substancias metabólicas o receptores-, serán junto con los avances en genética molecular, herramientas adicionales que favorecerán el entendimiento de la neurobiología de la depresión y su tratamiento.
Tryptophan and serotonin in blood and platelets of depressed patients. Effect of an antidepressant treatment
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2006) Moreno, Julia; Campos, María G.; Lara, Carmen; López, Guadalupe; Pavón, Lenin; Hernández, Ma. Eugenia; Sentiés, Héctor; González-Olvera, Jorge; Torruco, Mario; Arango, Iván; Heinze, Gerhard; Torner, Carlos; División de Servicios Clínicos, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; Hospital General, Centro Médico La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, México D.F.
Debido a que las plaquetas tienen un mecanismo de recaptura y almacenamiento de serotonina y acumulan alrededor de 99% del total de la serotonina en sangre, la serotonina plaquetaria se ha empleado como un indicador de la función serotoninérgica sináptica en trastornos psiquiátricos como la depresión. Sin embargo, los estudios que han evaluado la correlación entre la depresión y los cambios en los niveles de serotonina plaquetaria han dado resultados contradictorios. Por lo que respecta al precursor de la 5-HT, el triptófano (TRP), se ha sugerido que el cambio en los niveles de triptófano plasmático podría ser la causa de las alteraciones en los niveles de 5-HT, tanto en las plaquetas como en el cerebro, y asimismo se ha reportado una disminución de los niveles plasmáticos de TRP en pacientes con depresión. Respecto al efecto que han ejercido los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina sobre la serotonina plaquetaria, se ha documentado que los inhibidores selectivos de esta recaptura inducen cambios en los niveles plaquetarios de esta amina. Tomando en cuenta la controversia respecto a los niveles plaquetarios de 5-HT en pacientes deprimidos, y considerando además que a la fecha no se ha caracterizado el efecto de la depresión sobre los niveles de 5-HT y TRP en sangre en sujetos mexicanos, se decidió estudiar los niveles sanguíneos y plaquetarios de serotonina (5-HT) y triptófano (TRP) en pacientes deprimidos, y compararlos con los niveles de estas sustancias en sujetos sanos. Se estudió, además, el efecto del tratamiento antidepresivo con inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (fluoxetina o citalopram) sobre los niveles de 5-HT y TRP sanguíneos en pacientes deprimidos. Material y métodos Pacientes deprimidos: Los 30 pacientes incluidos en este estudio (24 mujeres y 6 hombres) se seleccionaron y evaluaron cuidadosamente. Como se consideró la influencia de la estacionalidad, al ingreso de cada paciente al estudio se le buscaba un control, para lo cual se le comparaba con un par por edad y sexo. En el caso de las mujeres, la sujeto control seleccionada se estudiaba ajustando la fase de su ciclo menstrual con el de la paciente en estudio. Grupo control : El grupo control lo conformaron 30 sujetos sanos con una media de edad de 32.3 ± 10.8 años (24 mujeres y 6 hombres). Se confirmó que no hubieran sufrido ningún trastorno psiquiátrico y se aplicó el SCID-II para descartar cualquier alteración en el eje II. Todos los sujetos se mantuvieron libres de toda medicación durante por lo menos las tres semanas previas al estudio. Los controles mujeres se compararon de acuerdo con la fase del ciclo menstrual de las pacientes. Después de recibir una explicación minuciosa, todos los sujetos participantes firmaron una carta de consentimiento informado para participar en este estudio. Los pacientes y los controles se examinaron físicamente con datos clínicos y de laboratorio (citometría hemática completa, pruebas bioquímicas, examen general de orina y pruebas de función tiroidea). Los pacientes deprimidos recibieron, de forma abierta, un tratamiento farmacológico con base en inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (fluoxetina o citalopram) con la intención de lograr una remisión total de la sintomatología depresiva. Cuando los pacientes presentaban una remisión de los síntomas depresivos, se les tomaba nuevamente una muestra de sangre para cuantificar los niveles sanguíneos y plaquetarios de 5-HT y TRP. Análisis de 5-HT y TRP: El análisis de 5-HT y TRP en sangre total se realizó de acuerdo con el método descrito por Anderson; cada análisis se cuantificó después por cromatografía de alta eficiencia (HPLC). Análisis estadístico: Por medio del análisis de varianza (ANOVA) de una vía, se determinó la existencia de diferencias estadísticamente significativas, y se utilizó la prueba de Tuckey HSD como prueba post hoc. En todos los casos se graficó la media ± el error estándar. Resultados Los resultados de laboratorio y gabinete (BHC, química sanguínea, función tiroidea [T3, T4 y TSH], examen general de orina y electroencefalograma) fueron normales, tanto en los pacientes deprimidos como en los sujetos control. El número de plaquetas, la serotonina sanguínea, el contenido plaquetario de serotonina y la concentración de triptófano no mostraron diferencias en comparación con los sujetos control. Sin embargo, las concentraciones de serotonina sanguínea y plaquetaria fueron significativamente más bajas en pacientes deprimidos después del tratamiento antidepresivo. Discusión y conclusiones Las discrepancias entre este estudio y otros reportados en la bibliografía se explican en función de aspectos étnicos, fisiológicos y metodológicos, los cuales se discuten aquí. El significativo decremento de las concentraciones de serotonina sanguínea y plaquetaria, producido por el tratamiento antidepresivo (fluoxetina o citalopram), puede ser consecuencia de la disminución de la recaptura de 5-HT por las plaquetas. Considerando los resultados encontrados, podemos concluir que: 1. Los pacientes mexicanos no mostraron cambios en las concentraciones de serotonina en sangre ni en las plaquetas asociadas con la depresión. 2. Tampoco se encontraron cambios en las concentraciones de TRP en sangre asociada con la depresión. 3. El tratamiento con medicamentos antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (fluoxetina o citalopram) se asocian con una disminución de la concentración de serotonina, tanto en sangre como en plaquetas, sin cambio en las concentraciones de triptófano en sangre.
Ultrastructural changes and immunolocalization of P-selectin in platelets from patients with major depression
(Elsevier Ireland LTD, Elsevier House, Brookvale Plaza, East Park Shannon, CO, Clare, 00000, Ireland., 2010) Mendoza-Sotelo, José; Torner, Carlos; Alvarado-Vásquez, Noé; Lazo-Langner, Alejandro; López, Guadalupe; Arango, Iván; Pavón, Lenin; González-Trujano, Eva; Moreno, Julia; Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Clin Lab, Calzada Mexico Xochimilco 101, Mexico City 14370, DF, Mexico.; moreno@imp.edu.mx
Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: Memory systems of the brain, long term potentiation and synaptic plasticity Part III B
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2002) Leff, Philippe; Romo, Héctor; Matus, Maura; Hernández, Adriana; Calva, Juan Carlos; Acevedo, Rodolfo; Torner, Carlos; Gutiérrez, Rafael; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Calzada México-Xochimilco 101. San Lorenzo Huipulco, 14370, México D.F. pleff@imp.edu.mx
El fenómeno de LTP es una forma de plasticidad sináptica ampliamente aceptado como un modelo de estabilización de sinapsis en procesos neurobiológicos como el desarrollo del SNC y el fenómeno de aprendizaje y memoria. Desde su descubrimiento por Bliss y Lomo (1973), el fenómeno de potenciación a largo plazo (PLP) o LTP (Long-Term Potentiation, por sus siglas en inglés) ha sido definido convencionalmente como la estimulación aferente de alta frecuencia que es capaz de despolarizar la célula postsináptica, a través de la activación de receptores glutamaérgicos, con la resultante entrada de calcio a la neurona postsináptica. Este evento neurobiológico produce un incremento intracelular en la concentración de calcio [(Ca)i] que induce la activación de diferentes sistemas moleculares de señalamiento intracelular (AMPc, proteínas cinasas, fosforilación de proteínas intracelulares) que conlleva a una alteración de la actividad postsináptica y/o presináptica, dando por resultado un persistente incremento de respuesta sináptica específica dependiente de la activación del receptor glutamaérgico NMDA. Un alto porcentaje de los resultados experimentales relativos al fenómeno de LTP se ha centrado en las formas de LTP dependientes de la activación y función de este subtipo de receptor glutamaérgico, particularmente en la corteza cerebral, la formación hipocampal y las estructuras amigdalinas, estructuras neuroanatómicas que conforman el sistema límbico en los mamíferos. Sin embargo, han surgido muchas interrogantes cuando se trata de igualar los eventos experimentales observados, del LTP, con los eventos de memoria que ocurren en el cerebro de los mamíferos. Por ejemplo, de estas interrogantes podemos mencionar la relación que guardan las propiedades analizadas del LTP con respecto a la función de la memoria, qué tipos de aprendizaje están relacionados con el desarrollo del fenómeno de LTP y que áreas cerebrales se involucran en el desarrollo de este proceso. Si el fenómeno del LTP juega un papel relevante en el desarrollo de la memoria, se debería postular, en principio, que la actividad-dependiente de la plasticidad sináptica y las diferentes formas de expresión de memoria que existen en el cerebro, comparten un denominador común. Es decir, que la actividad resultante de la plasticidad sináptica es inducida en sinapsis apropiadas durante la formación de cualquier evento o fenómeno de memoria analizado. Este proceso neurobiológico debe ser relevante y suficiente para almacenar la información pertinente al tipo de memoria mediada por una región cerebral específica, en la que ocurre un evento de plasticidad sináptica. La plasticidad sináptica es un evento neurofisiológico que induce patrones específicos en la actividad neuronal, mediado por eventos neuroquímicos y mecanismos moleculares que, finalmente, conllevan a la generación de cambios en la excitabilidad neuronal y en la eficacia sináptica y que permanecen por muy largo tiempo y perduran indefinidamente en relación con los eventos neurobiológicos que los suscitan. En este contexto, se puede resumir que, tomando como base las propiedades de la plasticidad sináptica, el fenómeno de LTP, el fenómeno de DAP (depresión a largo plazo) o LTD (Long-Term Depression, por sus siglas en inglés) constituyen los modelos fisiológicos más viables y apropiados en la generación de diferentes sistemas de generación de memoria, tales como la codificación y almacenamiento de información y la consolidación de trazos de memoria perdurables en el tiempo. Diversos estudios experimentales han demostrado que el procesamiento de memoria establecido por los mecanismos neurobiológicos que inducen y mantienen el fenómeno de LTP o LTD, ocurre a través de la activación de circuitos neuronales específicos. En tales circuitos, la codificación y almacenamiento de información (trazos de memoria) ocurre como producto de las propiedades de los circuitos neuronales involucrados y no exclusivamente debido a mecanismos operantes en sinapsis individuales. Por ejemplo, el tipo de información procesada en el hipocampo difiere de la información procesada en la amígdala. En esta última la información procesada, codificada y almacenada, permanece en función del tiempo como respuesta de la conservación de los mecanismos biológicos de plasticidad neuronal que operan en los circuitos neuronales activos, y que están presentes en ambas estructuras. Más aún, es importante mencionar que la hipótesis de "PLASTICIDAD SINAPTICA-MEMORIA" o SPM (Synaptic Plasticity and Memory hypothesis) propone que los mecanismos mediados por LTP soslayan procesos cognoscitivos, tales como la atención (evento psicobiológico indispensable) requeridos para el procesamiento del fenómeno de aprendizaje. Se han establecido diversos criterios neurofisiológicos para estudiar y evaluar la hipótesis de la "PLASTICIDAD SINÁPTICA-MEMORIA" (SPM) en el cerebro de los mamíferos. Tales criterios permiten relacionar la propiedad de la plasticidad sináptica con los eventos fisiológicos de aprendizaje y memoria, empleando diferentes parámetros y estrategias experimentales. Es decir que esta hipótesis postula que, a nivel experimental, es posible detectar correlaciones entre la expresión de un evento de aprendizaje y los cambios funcionales de plasticidad sináptica. Asimismo, la inducción de cambios cuantificables de plasticidad sináptica, detectados en sinapsis específicas en diferentes sistemas neuronales, debe estar asociada a procesos de aprendizaje y memoria. Del mismo modo, cualquier intervención o manipulación experimental (sea esta de naturaleza farmacológica, molecular o genética) deberá mostrar un efecto cuantificable sobre cualquier proceso de memoria y aprendizaje, mediado a través de la facilitación o bloqueo de la actividad sináptica o de la eficacia sináptica resultante. Diversos estudios electrofisiológicos han demostrado que los mecanismos neuronales involucrados, tanto en la inducción del fenómeno de LTP como del fenómeno del LTD, en diferentes regiones del hipocampo, pueden ser dependientes o independientes del receptor glutamaérgico, NMDA; pero ambos eventos implican la relación de la actividad presináptica con una despolarización o hiperpolarización de la neurona postsináptica. Más aún, dependiendo del grado de estimulación de los circuitos neuronales, responsables de inducir cambios en la actividad sináptica o incrementos de la eficacia sináptica, en intervalos de tiempo definidos, en las sinapsis de las neuronas operantes, pueden detectarse cambios en la respuesta en la actividad sináptica. Dichos cambios ocurren ocasionalmente (en una sola ocasión), con posterioridad a los procesos de estimulación por el contacto entre neuronas presinápticas y postsinápticas. Estos resultados han permitido postular, empleando modelos de circuitos neuronales funcionales, la hipótesis sobre la existencia de "sinapsis silentes o silenciosas". Esta hipótesis explica la transformación de sinapsis inactivas en sinapsis activas mediante la síntesis e inserción de diferentes subtipos de receptores glutamaérgicos, por ejemplo, el subtipo de receptor AMPA que permite sustentar la vieja teoría sobre la expresión del fenómeno de LTP. Más aún, estudios recientes han demostrado que la persistencia del fenómeno del LTP, en sistemas neuronales en el SNC de mamíferos, es producto tanto de la continua activación del receptor glutamaérgico, NMDA, como de la síntesis de novo de proteínas intracelulares esenciales que consolidan los eventos de plasticidad sináptica dependientes de LTP. En el contexto de la plasticidad sináptica relacionada con los eventos biológicos de memoria y aprendizaje, estudios recientes han demostrado que múltiples circuitos neuronales expresan eventos de plasticidad sináptica a corto plazo (short-term plasticity), lo que resulta de la ubicuidad de estos eventos en el cerebro de los mamíferos y de especies no mamíferas. Si bien estos resultados muestran por vez primera la ubicuidad de este fenómeno, también han permitido postular una nueva hipótesis que describe que este evento de plasticidad cerebral (v.g., facilitación o depresión a corto plazo) parece contribuir de forma relevante a los procesos funcionales de filtración para el procesamiento de la información y a la consolidación de diferentes formas complejas de memoria y aprendizaje.
Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: memory systems of the brain, long term potentiation and synaptic plasticity. Part IIIA - Comprensión de los mecanismos del aprendizaje y la memoria: sistemas de la memoria en el cerebro, potenciación en el largo plazo y plasticidad sináptica. Parte IIIA
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2002) Leff, Philippe; Matus, Maura; Hernández, Adriana; Madécigo, Mayra; Torner, Carlos; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Calzada México-Xochimilco # 101. San Lorenzo Huipulco, 14370. México D.F. pleff@imp.edu.mx
El fenómeno de la memoria se define como un proceso de adquisición, almacenamiento y recuperación de información. En términos operacionales, el fenómeno de la memoria se infiere como un evento neurobiológico resultado de alteraciones en el comportamiento del sujeto, causado por experiencias previas no dependientes de modificaciones de los órganos efectores sensoriales. En este contexto, algunas teorías recientes postulan que la memoria puede dividirse en múltiples sistemas de memoria funcional en el cerebro de los mamíferos. Si bien estos sistemas de memoria funcional dependen de múltiples variables sujetas al grado de análisis del experimentador, asimismo están regulados por diferentes circuitos neuronales enlazados entre sí. Las definiciones más recientes de estos sistemas de memoria funcional postulan que estos sistemas se enmarcan ya sea como entidades psicológicas, al considerar que los sistemas de memoria operan como módulos especializados que poseen tanto la capacidad de procesar diferentes tipos de información como de realizar tareas operacionales y almacenar información en lapsos cortos o largos, o sea como entidades biológicas, si se define que los sistemas de memoria operan mediante circuitos neuronales y conexiones neurales complejas que, en conjunto, permiten operar un tipo particular de información y procesar el almacenamiento de información dentro del mismo circuito neuronal u otro distinto. Por ejemplo, el lóbulo temporal medial (LTM) que contiene la estructura nerviosa del hipocampo y sus interconexiones con los diferentes campos corticales resultan ser cruciales para estructurar y consolidar la memoria de tipo declarativo. En este contexto, diversos trabajos en el campo de la neuropsicología y la neurobiología de la memoria han mostrado que los diferentes sistemas de memoria operan según complejas interacciones durante la ejecución de tareas de aprendizaje y memorización en el cerebro de los mamíferos. Estas interacciones entre los múltiples sistemas de memoria funcional dependen de complejas interacciones dinámicas de sistemas o sustratos neuronales independientes que posibilitan una mejor comprensión de la forma en que trabaja nuestra memoria en el cerebro. Además, diversos trabajos experimentales de naturaleza tanto conductual como electrofisiológica en las últimas décadas demuestran que tanto el aprendizaje como la memoria se codifican mediante cambios dependientes de la actividad entre las conexiones nerviosas, tal como comprobó el descubrimiento del fenómeno de Potenciación de Largo Plazo (LTP, por sus siglas en inglés) en las sinapsis de las neuronas del hipocampo en el cerebro de los mamíferos. El fenómeno de LTP, considerado una forma de expresión de plasticidad sináptica, también se ve como un modelo celular que favorece la estabilidad de la actividad sináptica y su expresión en múltiples eventos neurobiológicos. En este contexto, diversos estudios del fenómeno de LTP tanto in vitro como in vivo, con diferentes métodos experimentales y de registro, han demostrado que el fenómeno de LTP ocurre en múltiples regiones del cerebro, como son la neocorteza, la amígdala y en estructuras que conforman el sistema nervioso periférico de los mamíferos. Más aún, estudios recientes muestran que el fenómeno de LTP puede inducirse en tejidos neurales de animales invertebrados, como ocurre en la unión neuromuscular y en sinapsis específicas de diferentes estructuras nerviosas del cerebro de los artrópodos. En su gran mayoría, los eventos neuroquímicos, neurofarma- cológicos y moleculares que participan en la inducción, mantenimiento y expresión del fenómeno de LTP se basan en la actividad de un sistema de transmisión particular, como es el sistema de neurotransmisión glutamatérgica mediado a través de la activación de diferentes subtipos de receptores glutamatérgicos, como los receptores ionotrópicos tipo NMDA (NMDA glutamate receptors, por sus siglas en inglés), los receptores ionotrópicos tipo no-NMDA (Non-NMDA glutamate receptors, por sus siglas en inglés) y los receptores metabotrópicos que se encuentran ampliamente distribuidos y se expresan de manera funcional en diferentes circuitos neuronales y sinapsis en el SNC de los mamíferos.
Validez y reproducibilidad del examen cognoscitivo breve (Mini-mental State Examination) en una unidad de cuidados especiales de un hospital psiquiátrico
(1992) Becerra, Benjamín; Ortega-Soto, Héctor A.; Torner, Carlos
Los síndromes orgánicos cerebrales agudos, o delirium, deben ser identificados lo más tempranamente posible ya que la presencia de este cuadro se asocia con una mortalidad elevada. A pesar de ésto, con frecuencia, el síndrome pasa desapercibido; ante tal hecho es deseable contar con un instrumento clinimétrico cuya aplicación sea rápida, sencilla y no requiera de un entrenamiento especial. El presente estudio muestra que el Examen Cognoscitivo Breve tiene una sensibilidad y una especificidad lo suficientemente alta (86% y 95%, respectivamente, con un punto de corte de 16 puntos) para utilizarse como herramienta diagnóstica para delirium en una unidad de cuidados especiales de un hospital psiquiátrico. Además, su reproducibilidad prueba-contra prueba también es muy satisfactoria (r=0.9; p<0.0001). En contraste con reportes anteriores, la correlación entre la puntuación en la prueba y la escolaridad fue significativa solamente en el grupo que no presentó delirium (r=0.35, p=0.005 vs r=-0.31, p=0.07).