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Los efectos conductuales modulados por las citocinas
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2012) Becerril Villanueva, Luis Enrique; Hernández Gutiérrez, María Eugenia; Granados Camacho, Ivonne; Alvarez García, Lizeth; Pérez Tapia, Sonia Mayra; Pavón Romero, Lenin; Laboratorio de Psicoinmunología de la Dirección de Investigaciones en Neurociencias del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, México.; lkuriaki@imp.edu.mx; lkuriaki@gmail.com
Los Sistemas Nervioso, Endócrino e Inmunológico mantienen a través de la vía humoral y neuronal una comunicación permanente y concertada que incluye a las hormonas neurotransmisoras, las citocinas y a sus respectivos receptores expresados en las células que conforman estos tres sistemas. La variación de los niveles de estos mediadores solubles induce la regulación de varios procesos fisiológicos y media la respuesta de nuestro organismo ante la presencia de estímulos estresantes, tanto físicos como psicológicos. La activación crónica de la interacción neuroendocrinoinmunológica favorece la aparición de variaciones numéricas y funcionales en los tres sistemas involucrados y genera alteraciones de tipo conductual. Entre las alteraciones conductuales más estudiadas destaca el llamado “sickness behavior”, que se caracteriza por la presencia de anedonia, fatiga, enlentecimiento psicomotor, disminución del apetito, alteraciones en el patrón del sueño y un incremento en la sensibilidad al dolor. Las similitudes entre los síntomas conductuales del “sickness behavior” y la depresión mayor han permitido establecer una hipótesis sobre la participación de las citocinas y otros factores inflamatorios en la fisiopatología de algunos trastornos neuropsiquiátricos como la depresión, la disfunción cognitiva, la fatiga, los trastornos de ansiedad, los de la personalidad y las enfermedades neurodegenerativas como las de Parkinson y de Alzheimer. Las alteraciones conductuales presentes en la depresión mayor pueden ser inducidas por la administración individual o conjunta de citocinas proinflamatorias, de mitógenos o por agentes infecciosos que inducen una importante secreción de moléculas inflamatorias. Las variaciones periféricas y centrales de los mediadores inflamatorios influyen significativamente sobre los neurotransmisores como el glutamato, la dopamina, la serotonina, la proteína p38 MAPK y la indolomina-2-3 dioxigenasa (IDO). Es por ello que actualmente las citocinas, los neurotransmisores al igual que las rutas metabólicas en las que participan son el blanco de nuevos tratamientos para algunos padecimientos psiquiátricos, lo que mejorará la calidad de vida para los pacientes.
Endomorhin peptides: pharmacological and functional implications of these opioid peptides in the brain of mammals. Part one
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2010) Leff Gelman, Philippe; González Herrera, Norma Estela; Matus Ortega, Maura Epifanía; Pavón Romero, Lenin; Téllez Santillán, Carlos; Salazar Juárez, Alberto; Antón Palma, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Subdirección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz; pleff@imp.edu.mx
Este artículo resume varios aspectos de las múltiples actividades biológicas, celulares, efectos farmacológicos, respuestas fisiológicas y conductuales de dos nuevas sustancias peptídicas de naturaleza opioide, descubiertas recientemente y denominadas endomorfinas. Las endomorfinas son dos péptidos opioides, clasificados como endomorfina-1 (EM1, Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2) y endomorfina-2 (EM2, Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2), cuyas secuencias peptídicas fueron identificadas y aisladas del cerebro de bovino y humano por el grupo de Zadina en 1997. Estudios de unión radioligando-receptor demostraron que estos péptidos se unen con alta afinidad de unión al receptor opioide µ en relación con su capacidad de unión a otros subtipos de receptores opioides (kappa [?], delta [d]), previamente identificados en el SNC de mamíferos. Ambos péptidos están compuestos por cuatro aminoácidos y son estructuralmente distintos de las demás sustancias opioides endógenas conocidas. Esta revisión detalla con precisión diversos aspectos de la farmacología y actividades celulares de estos opioides y sus implicaciones en la modulación de distintas circuitos o vías neurales y funcionamiento del SNC de los mamíferos, respectivamente. Los estudios relacionados con la función estructura-actividad de estos péptidos han mostrado que, al igual que la mayoría de los péptidos bioactivos endógenos de naturaleza opioide y no opioide, son vulnerables a la escisión peptídica por cortes enzimáticos mediante la exposición a distintas enzimas proteolíticas que pudiesen participar en la degradación endógena de las endomorfinas, y la obtención de diversos productos de degradación. Asimismo, este artículo menciona la amplia distribución neuroanatómica que poseen las endomorfinas en distintas regiones del cerebro, particularmente en aquellas que regulan el procesamiento y la transmisión de la información nociceptiva y que, por tanto, reflejan el papel potencial de estos péptidos en procesos fisiológicos de analgesia, entre muchos otros (memoria y otro aprendizaje). En este contexto, diferentes estudios basados en el empleo de ensayos inmunológicos (radioinmunoensayos [RIA] y técnicas de inmunohistoquímica [IHC]) que requieren el uso de anticuerpos específicos generados contra las secuencias consenso de las endomorfinas mostraron una amplia distribución de material inmunoreactivo a endomorfina (vg., EM1-LI, EM2-LI) en tejidos neurales de humano, bovino y roedores. Por ejemplo, la EM1-LI mostró una distribución relativamente abundante en una gran mayoría de las regiones del SNC de mamíferos estudiados, particularmente en la región rostral y superior del tallo cerebral, así como en el núcleo accumbens (NAc), la corteza prefrontal y frontal (PFCx), la amígdala (AMG), el tálamo (TH), el hipotálamo (HPT), el estriado (CPu) y fibras nerviosas de la raíz del ganglio dorsal (DRG). En contraste, la expresión de EMZ mostró ser muy abundante en la región de la médula espinal y en la región caudal del tallo cerebral. La distribución de material inmunoreactivo a EM1-2 en el SNC de mamíferos mostró similitudes en cuanto a la distribución neuroanatómica reportada para otros péptidos opioides endógenos, previamente identificados (vg., encefalinas, dinorfinas, endorfinas). Así mismo, estudios paralelos lograron identificar la presencia de EM1-2- LI en órganos periféricos (vg., bazo, timo, células inflamatorias del tipo de macrófagos-monocitos, linfocitos y leucocitos PMN) y en plasma. Más aún, diversos estudios farmacológicos han mostrado que las actividades biológicas y respuestas fisiológicas de las EM1-2 están mediadas a través de la estimulación de los subtipos de receptores opioides µ1 y µ2. Estudios de inmunohistoquímica (IHC) demostraron la colocalización del receptor opioide µ y las EM1-2 en diversas regiones del SNC de mamiferos. Esto ha permitido proponer que las EM1-2 representan una nueva familia de péptidos opioides con funciones neuromoduladoras relevantes en el SNC, las cuales intervienen en la regulación de los procesos biológicos de percepción del dolor; respuestas de estrés; funciones límbicas de placer y recompensa inducidas por incentivos naturales y/o sustancias psicotrópicas; funciones de estado de alerta y vigilia, funciones cognitivas (de aprendizaje y memoria) y actividades de regulación euroendócrina. Además, diversos estudios celulares han mostrado que ambos péptidos opioides son capaces de inducir la internalización aguda o endocitosis del receptor opioide µ en células somáticas transfectadas con el ADN (ADNc) que codifica este mismo receptor opioide. Al igual que otros péptidos opioides (v.g., encefalinas), diversos estudios mostraron el catabolismo enzimático de estos péptidos amidados mediante la actividad de enzimas proteolíticas (v.g., carboxipeptidasa Y, aminopeptidasa M), lo que ha permitido sugerir que estos péptidos opioides son degradados por rutas de degradación enzimática similares que rigen para múltiples péptidos bioactivos moduladores en el SNC de los mamíferos. Al igual que otros péptidos endógenos, ambas endomorfinas mostraron la capacidad de modular la liberación neuronal de neurotransmisores (DA, NA, 5-HT, ACh) y hormonas peptídicas en áreas específicas del cerebro de los mamíferos. Asimismo, ambos péptidos mostraron una capacidad de generar efectos antinociceptivos potentes en forma dosis-dependiente posterior a su administración ICV o IT en animales experimentales, además de generar respuestas de tolerancia cruzada entre ambas endomorfinas y/o entre la EM1 y alcaloides opiáceos del tipo de la morfina
Interacciones neuroendocrinoinmunológicas
(2004) Pavón Romero, Lenin; Hernández, María Eugenia; Loría Salinas, Frida; Sandoval López, Gabriel; Laboratorio de Psicoinmunología. Subdirección de Investigaciones en Neurociencias
Desde hace 20 años, gran número de evidencias experimentales y clínicas ha demostrado la existencia de una comunicación constante y bidireccional entre el sistema neuroendócrino y la respuesta inmunológica. Esta comunicación se denomina “interacciones neuroendocrinoinmunológicas” (NEI), mismas que nos permiten mantener la homeostasis ante los estímulos estresantes, tanto de tipo sistémico –lesiones tisulares, infecciones mediadas por bacterias virus y parásitos– como de tipo psicológico, secundarios a la percepción y procesamiento del estímulo por cada individuo. El estrés es un proceso fisicoquímico o emocional inductor de una tensión, que favorece la liberación de: a) las citocinas proinflamatorias, b) la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) y c) el cortisol, así como de un amplio grupo de neurotransmisores que inducen, en su conjunto, la aparición de alteraciones conductuales. La respuesta ante el estrés físico o psicológico que el organismo elabora es equivalente. Los estímulos estresantes agudos tienen efectos que pueden considerarse como veniales. Sin embargo, cuando éstos se mantienen por un periodo prolongado se vuelven nocivos y generan la aparición de alteraciones indeseables. El organismo inicia una respuesta adaptativa ante los estímulos estresantes que consiste en una elevación de los niveles circulantes de citocinas proinflamatorias –factor de necrosis tumoral alfa (TNF-?), interleucina (IL)-6 e IL-1–, producidas por las células de la respuesta inmunológica, como los linfocitos y macrófagos. Al alcanzar una concentración de 10nM, estas citocinas proinflamatorias son capaces de unirse a sus receptores y estimular al Sistema Nervioso Central (SNC). El cerebro tiene receptores para estas moléculas distribuidos en diferentes regiones anatómicas, aunque la mayor densidad de éstos se encuentra principalmente en el hipocampo. Además de que se ha identificado que en el cerebro hay gran variedad de receptores de citocinas, éste tiene la capacidad de sintetizar y secretar in situ una amplia gama de citocinas, lo que lo convierte en un órgano susceptible de ser estimulado tanto por las citocinas sistémicas como por las producidas in situ. Cuando las citocinas alcanzan una concentración 10nM, se unen a sus receptores específicos en el cerebro y, por medio de vías fisiológicas diferentes, inducen la generación de los siguientes procesos: 1) neuroinmunológicos, que activan la liberación de citocinas en el cerebro mismo; 2) neuroquímicos, que empiezan con la liberación de neurotransmisores, como la norepinefrina y la serotonina; 3) neuroendocrinos, que se inician con la secreción de la CRH, la cual activa el eje hipotálamo-hipófisis-adrenales (HHA), lo que a su vez induce la liberación de cortisol y andrógenos anabólicos, como la dehidroepiandrosterona (DHEA), los cuales en su conjunto llevan a 4) cambios conductuales denominados “conducta de enfermedad” (sickness behavior). Tanto el cortisol como la DHEA tienen receptores específicos en casi todas las células del organismo, particularmente en las células de la respuesta inmunológica, como los linfocitos T, los cuales son altamente susceptibles a las variaciones de los niveles circulatorios del cortisol y de la DHEA. Cabe señalar que el cortisol actúa como inmunoestimulante a concentraciones bajas durante lapsos cortos, estimulando una subpoblación específica de linfocitos T conocida como linfocitos cooperadores tipo 2 (TH2), que participan en una respuesta inmunológica de tipo humoral, principalmente mediada por anticuerpos. La DHEA estimula de forma positiva las células T, que pertenecen a una subpoblación linfocitaria denominada linfocitos cooperadores tipo 1 (TH1), que favorecen una respuesta inmunológica de tipo celular. La diferencia entre las subpoblaciones linfocitarias TH1 y TH2 radica en el perfil de citocinas que son secretadas por cada una de ellas. Las células TH1 secretan citocinas proinflamatorias como la IL-1, TNF-? e IL-6, en tanto que las TH2 secretan citocinas antiinflamatorias como la IL-4, IL-10 e IL-13, que son antagónicas a las secretadas por las TH1. Este antagonismo presente entre las citocinas es un punto de regulación del sistema inmunológico dentro de las interacciones NEI. El cortisol tiene una alta densidad de receptores en el cerebro ubicados principalmente en el hipocampo, mismos que son sensibles a las variaciones de los niveles en circulación de este glucocorticoide. En condiciones normales, al desaparecer el estímulo estresante disminuye la producción de citocinas proinflamatorias y el cortisol lleva de nuevo, a través de sus receptores específicos, las interacciones NEI a su estado basal. Cuando los estímulos estresantes de nuestro entorno físico o psicológico se vuelven crónicos, provocan que los niveles de cortisol se mantengan elevados, con lo que inducen una desregulación de las interacciones NEI, lo que nos hace susceptibles a la aparición de enfermedades infecciosas, crónicas o autoinmunes, al igual que de padecimientos psiquiátricos como la depresión, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer o trastornos de la alimentación como la anorexia. Esta susceptibilidad dependerá de nuestro fondo genético y del aprendizaje adquirido de nuestro entorno ambiental y social. Es por ello que el estudio de las interacciones NEI ha adquirido gran interés en los últimos años. El conocimiento que se desprenda de su investigación permitirá el desarrollo de terapéuticas novedosas y eficientes para el manejo de padecimientos físicos y mentales.