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Los contaminantes ambientales bifenilos policlorinados (PCB) y sus efectos sobre el Sistema Nervioso y la salud
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2009) Miller-Pérez, Carolina; Sánchez-Islas, Eduardo; Mucio-Ramírez, Samuel; Mendoza-Sotelo, José; León-Olea, Martha; Departamento de Histología y Microscopía Electrónica. Dirección de Investigaciones en Neurociencias. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz; marthalo@imp.edu.mx
La contaminación ambiental es un grave problema mundial que actualmente preocupa a la comunidad internacional. Las grandes ciudades industrializadas, como la de México, son las más contaminadas. Sin embargo, la contaminación llega hasta zonas alejadas de donde se produce y afecta los ecosistemas. La contaminación es responsable de una alarmante y creciente lista de enfermedades en el hombre, los animales y las plantas. Los bifenilos policlorados (PCB) se catalogaron dentro de los 12 contaminantes orgánicos más tóxicos para los organismos vivos. Sus propiedades físicas hicieron que se usaran ampliamente en la industria. No son biodegradables y se acumulan en el ambiente, se transfieren dentro de la cadena alimenticia y tienden a concentrarse más al final de ésta, por lo que en los alimentos se determinaron concentraciones que sobrepasaban los límites establecidos por el Organismo de Protección del Ambiente de los Estados Unidos. Se demostró que los PCB afectan la función de los sistemas endocrino, inmunológico y nervioso, entre otros. El mecanismo de acción descrito para los PCB, es por medio de la activación del receptor aril hidrocarburo, un factor de transcripción citosólico dependiente de ligando. Los PCB actúan como ligandos y son lipofílicos, por lo que entran a la célula y llegan al núcleo para unirse al ADN, lo cual altera la trascripción de genes específicos y provoca alteraciones genéticas que conducen a cambios en los procesos y funciones celulares. Los PCB interfieren con la producción y regulación de las hormonas esteroides y tiroideas al actuar como antagonistas o agonistas de los receptores hormonales. Afectan la función reproductora y alteran diferentes aspectos de la sexualidad. Como otros grupos de investigación, el nuestro ha observado que la administración de PCB a ratas gestantes causa un incremento de la mortalidad de las crías, pérdida fetal, peso corporal bajo y una reducción en el número de machos por camada. Los PCB actúan como inmunotoxinas que causan la atrofia del timo y afectan la respuesta inmune. Los PCB y sus metabolitos son carcinogénicos debido a la generación de especies reactivas de oxígeno que pueden producir daño oxidativo al ADN, provocar aberraciones cromosómicas y generar cáncer de mama, hígado, tracto biliar, gastrointestinal, cerebral, etc. Los organismos son más vulnerables a la exposición de los PCB durante las etapas tempranas del desarrollo embrionario. Los PCB atraviesan la placenta y llegan al feto, permanecen en la leche materna y mantienen niveles altos en las crías. Los PCB afectan así el desarrollo del Sistema Nervioso, los órganos y los tejidos, y pueden llevar a la pérdida fetal. También se asocian a deficiencias en el neurodesarrollo del niño y a alteraciones neuropsicológicas en la atención, el aprendizaje y el desarrollo psicomotor. La exposición aguda o crónica a los PCB se asocia con cefalea, insomnio, nerviosismo, irritabilidad, depresión y ansiedad. Los PCB participan en el proceso de neurodegeneración al afectar el sistema dopaminérgico. En el nivel neurofisiológico, afectan la transmisión sináptica excitatoria e inhibitoria hipocampal; inhiben la potenciación a largo plazo y la plasticidad sináptica; alteran mecanismos de señalización celular como el GABAérgico, en el aprendizaje y la memoria, y producen alteraciones cognoscitivas. Nuestro grupo demostró que la administración de los PCB durante la gestación inhibe la actividad de la enzima sintasa del óxido nítrico y provoca cambios neuronales morfológicos degenerativos en los núcleos paraventricular y supraóptico hipotalámicos. Las evidencias de los estudios realizados con los PCB son concluyentes en cuanto a que la exposición a estos tóxicos ambientales interfiere con el funcionamiento de diferentes órganos y a que sistemas y a que son un factor de riesgo para un amplio número de alteraciones neurodegenerativas. Actualmente, las poblaciones están expuestas a concentraciones que exceden los niveles límite tolerables recomendados por la Organización Mundial de la Salud. Nuestro grupo está analizando las alteraciones de estos contaminantes en el nivel neuroendocrino y en algunos aspectos del aprendizaje y la memoria. Dada la relevancia de los efectos de los PCB en la salud y de la falta en México de una valoración de los niveles de los PCB existentes en personas y alimentos, es importante que las instituciones de salud fomenten y apoyen las investigaciones en esta área.
Contaminantes ambientales neurotóxicos cercanos a nuestra vida diaria
(2012) León-Olea, Martha; Sánchez-Islas, Eduardo; Mucio-Ramírez, Samuel; Miller-Pérez, Carolina; Garduño-Gutiérrez, René; Departamento de Neuromorfología Funcional. Dirección de Investigaciones en Neurociencias. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz
Las sustancias químicas son importantes en nuestra calidad de vida; éstas están presentes en artículos domésticos y de consumo humano. Algunas son nocivas para la salud y el medio ambiente, como los contaminantes organohalogenados, los bifenilos policlorinados (PCB) y los éteres difenílicos polibrominados (PBDE). Existe evidencia de su neurotoxicidad en las ratas y los humanos sobre todo cuando la exposición es durante el desarrollo. Nuestro grupo se ha interesado en estudiar la neurotoxicicidad de los PCB y PBDE sobre la regulación del equilibrio hidroelectrolítico, el aprendizaje y la memoria, en colaboración con la doctora Currás-Collazo. En este artículo presentamos los hallazgos principales de estos estudios. Expusimos a ratas gestantes a estos organohalogenados y las crías se estudiaron a los tres meses de edad; se sometieron al modelo de estrés osmótico o a la prueba de aprendizaje y memoria (evitación pasiva). Los cerebros se procesaron para inmunofluorescencia para VP, nNOS, PACAP o histoquímica de la NADPH-d, Western-blot para nNOS y las proteínas presinápticas sinapsina I y sinaptofisina. Nuestros resultados mostraron en las ratas tratadas con los PCB y PBDE sometidas a estrés osmótico alteraciones en el contenido de VP, PACAP y NOS y un incremento en la presión sistólica y la osmolaridad plasmática al compararla con controles, sugiriendo que los PBDE alteran la función cardiovascular y osmorregulatoria. La prueba de aprendizaje mostró una disminución significativa de la adquisición y/o consolidación del aprendizaje y memoria en las ratas macho tratadas y alteraciones en la actividad de la NOS, la expresión de la nNOS y las sinapsina y sinaptofisina, lo que sugiere que la exposición perinatal a los PCB altera el aprendizaje y la memoria. Debido a la neurotoxicidad de los organohalogenados y a que estamos expuestos a ellos en nuestra vida diaria existe una gran preocupación por la falta de una legislación adecuada en México y programas de monitoreo para evaluar el grado de contaminación en la población mexicana especialmente en los infantes, así como las regiones más afectadas por dicha contaminación.
El polipéptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP): actualización de conocimientos
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2004) Mucio-Ramírez, Samuel; Miller-Pérez, Carolina; Curras-Collazo, Margarita; León-Olea, Martha; Laboratorio de Histología y Microscopía Electrónica. Subdirección de Neurociencias. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente
Después del descubrimiento de los factores hipotalámicos hipofisiotróficos, como el factor liberador de la hormona luteinizante, de la tirotrófica, de la hormona del crecimiento y de la corticotrofina, se caracterizaron los factores liberadores de la hormona folículo estimulante y de la hormona prolactina. Sin embargo, algunos estudios mostraron que había células no descritas, que supuestamente requerían un factor hipotalámico. Lo anterior llevó a pensar en la existencia de un nuevo factor hipofisiotrófico, lo que a su vez condujo al descubrimiento del polipéptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP) por Miyata y colaboradores en 1998. Su nombre proviene del efecto que ejerce sobre las células de la pituitaria, ya que incrementa los niveles de AMP cíclico (AMPc) y causa la liberación de diferentes hormonas hipofisiarias. Como este péptido tiene una amplia distribución anatómica y participa en diversas funciones cerebrales, se despertó el interés de varios grupos de investigación por estudiar los efectos farmacológicos y las funciones biológicas en las que el PACAP participa. En esta revisión se presenta la información más reciente de las múltiples acciones fisiológicas que tiene el PACAP y sus receptores en el Sistema Nervioso Central (SNC) y en otros sistemas. El PACAP es un péptido de 38 aminoácidos, aislado de extractos de hipotálamo de oveja. El PACAP es miembro de la superfamilia secretina/hormona de crecimiento/glucagon/péptido intestinal vaso activo, y su secuencia es la más conservada filogenéticamente. Existen dos formas biológicamente activas del PACAP: una de 38 aminoácidos y otra truncada de 27; los dos péptidos están amidados en su extremo carboxilo terminal. El PACAP comparte una gran homología estructural con todos los péptidos pertenecientes a esta familia, principalmente con el péptido intestinal vasoactivo (VIP) de porcino, con el que muestra 68% de homología en su porción aminoterminal 1-28. La clonación molecular del ADN complementario (cDNA) del precursor del PACAP-38 de rata, ratón, bovino y humano, mostró que la secuencia de aminoácidos es 100% idéntica entre ellos. La secuencia del PACAP se identificó en diferentes especies de vertebrados y de algunos invertebrados, como los tunicados, y en anélidos. El PACAP de estas especies muestra un alto grado de identidad con el PACAP del humano con una diferencia de uno a cuatro aminoácidos. Este patrón de conservación en la secuencia de aminoácidos en las diferentes especies animales muestra la importancia biológica de este neuropéptido. Entre las funciones más relevantes del PACAP están las de ser un factor hipofisiotrófico y un neuromodulador. Los receptores para el PACAP pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas Gs que tienen siete asas transmembranales. El PACAP produce sus efectos biológicos al unirse con al menos tres tipos de receptores: los PAC-1, VPAC1 y VPAC2. El receptor PAC-1 tiene más afinidad de unión con el PACAP-38 (Kd=0.5 nM) y el PACAP-27 (Kd=2.0 nM). Los estudios de la distribución anatómica de los mRNA que codifican para el PACAP y sus receptores demuestran que se expresan desde las primeras etapas embrionarias en el ratón. El PACAP se distribuye ampliamente en el Sistema Nervioso Central, en el Sistema Nervioso Periférico y en las gónadas. En el SNC de la rata adulta se encontraron células y fibras inmunorreactivas a PACAP-38 y PACAP-27, distribuidas en la corteza cerebelar, hipocampo, septum, tálamo, núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, eminencia media, tallo cerebral y médula espinal. En testículos de rata y ratón se encontró una alta concentración de PACAP. Otros tejidos y órganos con células y fibras positivas a PACAP son las glándulas hipófisis, adrenales, pineal y salivales, así como el tracto gastrointestinal, el páncreas, la retina, y algunos ganglios simpáticos. El PACAP cumple con los criterios para considerarlo un factor hipofisiotrófico, ya que está presente en neuronas hipotalámicas que proyectan al sistema portahipofisiario. Asimismo, en la sangre portahipofisiaria interactúa con receptores específicos localizados en las células de la hipófisis y los regula.
El receptor ORL-1 y su péptido endógeno, la nociceptina/orfanina FQ. Nuevos miembros de la familia de los opioides
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2001) Mucio-Ramírez, Samuel; Miller-Pérez, Carolina; Sánchez-Islas, Eduardo; León-Olea, Martha; Laboratorio de Histología y Microscopía Electrónica. Subdirección de Neurociencias. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz.
A la clonación de los receptores opioides d , µ y k siguió la identificación y secuenciación de otro miembro de la familia opioide, el receptor ORL-1 (por sus siglas en ingles, opioid receptor like-1). No obstante, su gran homología con los receptores µ, d y k , los ligandos opioides endógenos, como la ß-endorfina, la dinorfina A y las encefalinas, no presentan gran afinidad por este receptor. Después del descubrimiento del ORL-1, se aisló su péptido endógeno; éste tiene gran afinidad (nanomolar) para su receptor. Dos grupos de investigación independientes reportaron con este péptido: el grupo de Meunier lo llamó nociceptina y el grupo de Reinscheid, orfanina FQ. El ORL-1 y la nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ) tienen una distribución anatómica amplia en el sistema nervioso, principalmente en los núcleos olfatorios, corteza cerebral, hipocampo, región septal, ganglios basales, tálamo, hipotálamo, puente, bulbo, pedúnculos cerebrales, médula espinal y retina, lo que evidencia su participación en diversas funciones cerebrales. La administración de la N/OFQ puede producir hiperalgesia, alodinia, efectos antiopioides o analgesia. Estos efectos dependen básicamente de la dosis y de la vía de administración. Además, alteraciones en la locomoción, en el comportamiento exploratorio motivacional, en la ansiedad, memoria, alimentación y modulación neuroendocrina. La N/OFQ se deriva de un precursor de alto peso molecular, la prepronoci- ceptina (PPNOC), el cual contiene una sola copia de la secuencia de aminoácidos de la N/OFQ. El gen de la PPNOC está conservado en cinco especies animales estudiadas (rata, ratón, porcino, bovino y humano) y se expresa predominantemente en hipotálamo, mesencéfalo, núcleos del lemnisco lateral, oliva superior, núcleo trigeminal espinal y médula espinal. Debido al reciente descubrimiento de este péptido y su receptor, además de su amplia distribución en el sistema nervioso, resulta obvio que su participación en la fisiología y sus probables implicaciones farmacológicas todavía no están completas. La presencia de la N/OFQ en especies de los primeros niveles de la escala filogenética como son los moluscos Helix aspersa, H. pomatia y Cepaea nemoralis, donde se demostró también que la administración de N/OFQ tiene un efecto pronociceptivo similar a la hiperalgesia de los mamíferos, sugieren que este nuevo sistema opioide tiene un origen filogenético temprano y una continuidad funcional durante el curso de la evolución. En este artículo se hace una revisión de la literatura acerca de este nuevo receptor: el ORL-1 y su péptido endógeno, la nociceptina/orfanina FQ.
Role of nociceptin/orphanin FQ and the pseudopeptide [Phe1_(CH2NH)Gly2]-nociceptin(1–13)-NH2 and their interaction with classic opioids in the modulation of thermonociception in the land snail Helix aspersa
(2008) Miller-Pérez, Carolina; Sánchez-Islas, Eduardo; Pellicer, Francisco; Rodríguez-Manzo, Gabriela; Cruz, Silvia L.; León-Olea, Martha; Laboratorio de Histología y Microscopía Electrónica, Dirección de Investigaciones en Neurociencias, Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz”, Calzada México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan. México D.F., C.P. 14370, México
The endocrine disruptor DE-79 alters oxytocinergic transmission and sexual behavior expression in male rats
(Academic Press, 2023) Garduño-Gutiérrez, René; Rodríguez-Manzo, Gabriela; Velázquez-Alvarado, Alejandro; Miller-Pérez, Carolina; León-Olea, Martha; Departamento de Farmacobiología, Cinvestav Sede Sur, Calzada de los Tenorios 235, Col. Granjas Coapa, Delegación Tlalpan, Ciudad de México C.P.14330, Mexico; grodrigu@cinvestav.mx (G. Rodríguez-Manzo), marthalo@imp.edu.mx (M. Leon-Olea)
The nociceptin/orphanin FQ-like opioid peptide in nervous periesophageal ganglia of land snail Helix aspersa
(ELSEVIER SCIENCE BV, PO BOX 211, 1000 AE AMSTERDAM, NETHERLANDS, 2013) León-Olea, Martha; Miller-Pérez, Carolina; Sánchez-Islas, Eduardo; Mendoza-Sotelo, José; Garduño-Gutiérrez, René; De Gortari, Patricia; Amaya, María Isabel; Inst Nacl Psiquiatria Ramon de la Fuente Muniz, Direcc Invest Neurociencias, Dept Neuromorfol Func, Av Mexico Xochimilco 101, Mexico City 14370, DF, Mexico.