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Endomorphin 1 and endomorphin 2 suppress in vitro antibody formation at ultra-low concentrations: anti-peptide antibodies but not opioid antagonists block the activity
(2008) Antón, Benito; Leff, Phillipe; Calva, Juan C.; Acevedo, Rodolfo; Salazar, Alberto; Matus, Maura; Pavón, Lenin; Martínez, Martín; Meissler, Joseph J.; Adler, Martín W.; Gaughan, John P.; Eisenstein, Toby K.; Molecular Neurobiology and Addictive Neurochemistry Laboratory, National Institute of Psychiatry, Mexico City, Mexico.
Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: cellular, molecular and gene regulation implicated in synaptic plasticity and long-term potentiation. Part IV C
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2004) Leff, Philippe; Retana, Isaac; Arias-Caballero, Adriana; Matus, Maura; Salazar, Alberto; Arreola, Rodrigo; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Calzada México-Xochimilco 101, San Lorenzo Huipulco, 14370, México DF.
Extensos estudios celulares y conductuales han llevado a la postulación de que la memoria es codificada por cambios en la fuerza sináptica entre las neuronas, como se ha demostrado por medio de la correlación entre los cambios a largo plazo en la conducta de los animales y en las conexiones neuronales que generan una conducta específica en animales invertebrados o vertebrados; en donde modelos celulares de plasticidad sináptica, usando aproximaciones genéticas como el fenómeno de potenciación de largo plazo (LTP) o el fenómeno de la depresión de largo plazo (LTD), han demostrado que dependen de cambios a largo plazo en la actividad sináptica implicada en las conductas de aprendizaje y memoria. La memoria de largo plazo (LTM) es crucial para la sobrevivencia de los animales y representa un mecanismo fundamental para los eventos neurobiológicos en el Sistema Nervioso de las especies de vertebrados e invertebrados, incluyendo la humana. Los cambios a largo plazo en la conectividad sináptica, así como los cambios conductuales de largo plazo (ambas actividades son responsables de varias propiedades que caracterizan el fenómeno de LTM y se usan como parámetros funcionales para explicar el aumento de la actividad neuronal dependiente de estímulos) han demostrado que las señales ocurren inicialmente en el cuerpo celular. El fenómeno biológico de LTP es una forma de plasticidad sináptica ampliamente aceptada como un modelo celular que promueve la estabilización de sinapsis activas y que participa en eventos neurobiológicos como el desarrollo, el aprendizaje y la memoria. Una gran mayoría de los trabajos experimentales concerniente al fenómeno biológico del LTP en el aprendizaje ha sido enfocada a la actividad funcional de los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA. Si bien muchas preguntas han surgido con respecto a si el fenómeno de LTP es equivalente a la función de memoria, esto es, si el fenómeno de LTP juega un papel real y preponderante en la función de memoria, entonces, una hipótesis apropiada debería postular que tanto el fenómeno de LTP como la actividad dependiente de los eventos de plasticidad sináptica y de múltiples formas de memoria que existen, compartan un denominador común, lo que permite postular la hipótesis que sugiere que la actividad dependiente de la plasticidad sináptica es inducida en sinapsis particulares y específicas durante la formación de aprendizaje y consolidación de la memoria. La plasticidad sináptica es un fenómeno fisiológico que induce patrones específicos de actividad neuronal, sostenidos por mecanismos químicos y moleculares, que dan origen a cambios en la eficiencia sináptica y en la excitabilidad neuronal que perdura por más tiempo que los eventos que las originan. Con base en algunas propiedades de plasticidad sináptica recientemente estudiadas y documentadas, el fenómeno de LTP puede ser propuesto como un mecanismo neuronal para el desarrollo de algunos sistemas de memoria, que incluyen la codificación inicial, el almacenamiento de la memoria y las primeras fases de la consolidación de la misma. Si el procesamiento funcional de la memoria es mediado por el fenómeno de LTP o LTD, muy probablemente ocurre como un proceso específico dentro de una red de circuitos neuronales, situando al fenómeno de LTP como un mecanismo universal para la codificación y almacenaje de la memoria. Asimismo, la codificación sería parte de una propiedad de red neuronal más que de un mecanismo neuronal de contactos sinápticos individuales. Por ejemplo, el tipo de información procesada en el hipocampo es muy diferente de la información procesada por la amígdala y esta información puede permanecer si el mecanismo de plasticidad que opera en cada región del cerebro se conserva con el tiempo. Décadas de investigación han demostrado que el fenómeno de LTP en el hipocampo es inducido por la actividad sináptica y por moléculas citoplasmáticas unidas a la membrana que son requeridas para traducir las señales extracelulares mediadas por la activación del receptor dentro de la activación de procesos de señalización intracelular. La mayoría de estos procesos depende de los movimientos del calcio intracelular, y de este modo los mecanismos dependientes del calcio son necesarios para la inducción y la expresión de este fenómeno celular. En este contexto, se ha demostrado que los receptores glutamatérgicos, tipo NMDA, son esenciales para la iniciación del fenómeno de LTP; sin embargo, la expresión de este fenómeno requiere la participación de los subtipos de receptores glutamatégicos, AMPA. Más aún, se ha demostrado que la inducción del fenómeno de LTP en la región hipocampal CA1 depende de los aumentos intracelulares de calcio, así como de la subsecuente activación de moléculas proteicas-calcio-dependientes, tal como lo representa la proteína kinasa dependiente de calcio, calmodulina (CaMKII). La expresión de esta proteína kinasa-dependiente de calcio en la neurona ha sido ampliamente demostrada en las densidades postsinápticas (PSD). Por otra parte, la expresión a largo plazo del fenómeno de LTP requiere la síntesis de proteínas, en donde las señales transitorias pueden estar ligadas a la activación de genes específicos que determinarán en última instancia el crecimiento y la remodelación de sinapsis potencialmente activas. Diversos tipos de sinapsis pueden expresar y hacer uso de distintos grupos de moléculas proteicas que participan en la activación de diferentes vías de señalamiento intracelular y que por igual son responsables de las fases iniciales y de sostenimiento de los eventos de plasticidad sináptica. Varios estudios han demostrado que las modificaciones neuronales de los receptores específicos de unión de alta afinidad de diferentes neurotransmisores o de las subunidades proteicas que componen estos receptores membranales en las densidades postsinápticas (PSD) representan uno de los mecanismos celulares por los cuales las neuronas regulan su actividad de reforzamiento sináptico. Por ejemplo, se ha demostrado que las dendritas neuronales pueden regular su propia síntesis de receptores proteicos membranales en respuesta a estímulos externos (por ejemplo, la subunidad GluR2 del receptor glutamatérgico, AMPA) y tales mecanismos moleculares implican importantes planteamientos en la comprensión de cómo las sinapsis individuales se consolidan selectivamente. Más aún, recientes experimentos han demostrado que moléculas que participan en vías de señalamiento intracelular (v.g., la proteína sináptica neuronal con actividad de GTPasa, denominada como SynGAP) están selectivamente expresadas y enriquecidas en neuronas que median respuestas sinápticas excitatorias. De forma interesante, estos estudios han demostrado que diversos subgrupos de proteínas kinasas (v.g., MAPKs, SAPKs, MAPKAKs, p38MAPK, etc.) implicadas en la activación de diversas vías de señalamiento intracelular son reponsables de la actividad funcional de distintos factores de trascripción (v.g., complejo AP-1, C-Fos, Jun, CREB, etc.) que a su vez regulan la expresión de múltiples genes de expresión temprana [intermediate early genes (IEG), por sus siglas en inglés] que son cruciales para el desarrollo neuronal, para la regulación del transporte vesicular de receptores glutamatérgicos a sinapsis específicas, así como para la inducción del fenómeno de LTP. Muchos de los cambios neuroquímicos y moleculares que ocurren en los eventos de plasticidad sináptica se pueden asociar con cambios morfo-celulares dinámicos en las espinas sinápticas, tal como diversos estudios lo han demostrado durante el desarrollo y la consolidación del fenómeno de LTP. Si bien diversos trabajos experimentales han demostrado la participación de las células gliales en la neurotransmisión excitatoria en el SNC, estas células, además de ejercer una función celular ampliamente conceptualizada como elementos de soporte estructural y de homeostasis, tienen un papel crucial en los eventos de plasticidad sináptica de tal forma que también regulan la información procesada en el cerebro de los mamíferos, incluyendo los sistemas neuronales de especies de invertebrados. No obstante, el fenómeno de LTP en el hipocampo ha sido el blanco de mayor intensidad de estudio y en particular del análisis genético molecular, donde a este respecto varios estudios han demostrado que el fenómeno de LTP está alterado cuando ciertos genes particulares son inhabilitados permanentemente (knockout) o temporalmente (knockdown) en su expresión funcional y/o sobre-expresados en ratones mutantes nulos o en ratones transgénicos. Estos estudios han llevado a observaciones interesantes que demuestran que dentro de las diferentes cepas naturales del ratón existen variaciones naturales en la expresión del fenómeno de LTP.
Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: Memory systems of the brain, long term potentiation and synaptic plasticity Part III B
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2002) Leff, Philippe; Romo, Héctor; Matus, Maura; Hernández, Adriana; Calva, Juan Carlos; Acevedo, Rodolfo; Torner, Carlos; Gutiérrez, Rafael; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Calzada México-Xochimilco 101. San Lorenzo Huipulco, 14370, México D.F. pleff@imp.edu.mx
El fenómeno de LTP es una forma de plasticidad sináptica ampliamente aceptado como un modelo de estabilización de sinapsis en procesos neurobiológicos como el desarrollo del SNC y el fenómeno de aprendizaje y memoria. Desde su descubrimiento por Bliss y Lomo (1973), el fenómeno de potenciación a largo plazo (PLP) o LTP (Long-Term Potentiation, por sus siglas en inglés) ha sido definido convencionalmente como la estimulación aferente de alta frecuencia que es capaz de despolarizar la célula postsináptica, a través de la activación de receptores glutamaérgicos, con la resultante entrada de calcio a la neurona postsináptica. Este evento neurobiológico produce un incremento intracelular en la concentración de calcio [(Ca)i] que induce la activación de diferentes sistemas moleculares de señalamiento intracelular (AMPc, proteínas cinasas, fosforilación de proteínas intracelulares) que conlleva a una alteración de la actividad postsináptica y/o presináptica, dando por resultado un persistente incremento de respuesta sináptica específica dependiente de la activación del receptor glutamaérgico NMDA. Un alto porcentaje de los resultados experimentales relativos al fenómeno de LTP se ha centrado en las formas de LTP dependientes de la activación y función de este subtipo de receptor glutamaérgico, particularmente en la corteza cerebral, la formación hipocampal y las estructuras amigdalinas, estructuras neuroanatómicas que conforman el sistema límbico en los mamíferos. Sin embargo, han surgido muchas interrogantes cuando se trata de igualar los eventos experimentales observados, del LTP, con los eventos de memoria que ocurren en el cerebro de los mamíferos. Por ejemplo, de estas interrogantes podemos mencionar la relación que guardan las propiedades analizadas del LTP con respecto a la función de la memoria, qué tipos de aprendizaje están relacionados con el desarrollo del fenómeno de LTP y que áreas cerebrales se involucran en el desarrollo de este proceso. Si el fenómeno del LTP juega un papel relevante en el desarrollo de la memoria, se debería postular, en principio, que la actividad-dependiente de la plasticidad sináptica y las diferentes formas de expresión de memoria que existen en el cerebro, comparten un denominador común. Es decir, que la actividad resultante de la plasticidad sináptica es inducida en sinapsis apropiadas durante la formación de cualquier evento o fenómeno de memoria analizado. Este proceso neurobiológico debe ser relevante y suficiente para almacenar la información pertinente al tipo de memoria mediada por una región cerebral específica, en la que ocurre un evento de plasticidad sináptica. La plasticidad sináptica es un evento neurofisiológico que induce patrones específicos en la actividad neuronal, mediado por eventos neuroquímicos y mecanismos moleculares que, finalmente, conllevan a la generación de cambios en la excitabilidad neuronal y en la eficacia sináptica y que permanecen por muy largo tiempo y perduran indefinidamente en relación con los eventos neurobiológicos que los suscitan. En este contexto, se puede resumir que, tomando como base las propiedades de la plasticidad sináptica, el fenómeno de LTP, el fenómeno de DAP (depresión a largo plazo) o LTD (Long-Term Depression, por sus siglas en inglés) constituyen los modelos fisiológicos más viables y apropiados en la generación de diferentes sistemas de generación de memoria, tales como la codificación y almacenamiento de información y la consolidación de trazos de memoria perdurables en el tiempo. Diversos estudios experimentales han demostrado que el procesamiento de memoria establecido por los mecanismos neurobiológicos que inducen y mantienen el fenómeno de LTP o LTD, ocurre a través de la activación de circuitos neuronales específicos. En tales circuitos, la codificación y almacenamiento de información (trazos de memoria) ocurre como producto de las propiedades de los circuitos neuronales involucrados y no exclusivamente debido a mecanismos operantes en sinapsis individuales. Por ejemplo, el tipo de información procesada en el hipocampo difiere de la información procesada en la amígdala. En esta última la información procesada, codificada y almacenada, permanece en función del tiempo como respuesta de la conservación de los mecanismos biológicos de plasticidad neuronal que operan en los circuitos neuronales activos, y que están presentes en ambas estructuras. Más aún, es importante mencionar que la hipótesis de "PLASTICIDAD SINAPTICA-MEMORIA" o SPM (Synaptic Plasticity and Memory hypothesis) propone que los mecanismos mediados por LTP soslayan procesos cognoscitivos, tales como la atención (evento psicobiológico indispensable) requeridos para el procesamiento del fenómeno de aprendizaje. Se han establecido diversos criterios neurofisiológicos para estudiar y evaluar la hipótesis de la "PLASTICIDAD SINÁPTICA-MEMORIA" (SPM) en el cerebro de los mamíferos. Tales criterios permiten relacionar la propiedad de la plasticidad sináptica con los eventos fisiológicos de aprendizaje y memoria, empleando diferentes parámetros y estrategias experimentales. Es decir que esta hipótesis postula que, a nivel experimental, es posible detectar correlaciones entre la expresión de un evento de aprendizaje y los cambios funcionales de plasticidad sináptica. Asimismo, la inducción de cambios cuantificables de plasticidad sináptica, detectados en sinapsis específicas en diferentes sistemas neuronales, debe estar asociada a procesos de aprendizaje y memoria. Del mismo modo, cualquier intervención o manipulación experimental (sea esta de naturaleza farmacológica, molecular o genética) deberá mostrar un efecto cuantificable sobre cualquier proceso de memoria y aprendizaje, mediado a través de la facilitación o bloqueo de la actividad sináptica o de la eficacia sináptica resultante. Diversos estudios electrofisiológicos han demostrado que los mecanismos neuronales involucrados, tanto en la inducción del fenómeno de LTP como del fenómeno del LTD, en diferentes regiones del hipocampo, pueden ser dependientes o independientes del receptor glutamaérgico, NMDA; pero ambos eventos implican la relación de la actividad presináptica con una despolarización o hiperpolarización de la neurona postsináptica. Más aún, dependiendo del grado de estimulación de los circuitos neuronales, responsables de inducir cambios en la actividad sináptica o incrementos de la eficacia sináptica, en intervalos de tiempo definidos, en las sinapsis de las neuronas operantes, pueden detectarse cambios en la respuesta en la actividad sináptica. Dichos cambios ocurren ocasionalmente (en una sola ocasión), con posterioridad a los procesos de estimulación por el contacto entre neuronas presinápticas y postsinápticas. Estos resultados han permitido postular, empleando modelos de circuitos neuronales funcionales, la hipótesis sobre la existencia de "sinapsis silentes o silenciosas". Esta hipótesis explica la transformación de sinapsis inactivas en sinapsis activas mediante la síntesis e inserción de diferentes subtipos de receptores glutamaérgicos, por ejemplo, el subtipo de receptor AMPA que permite sustentar la vieja teoría sobre la expresión del fenómeno de LTP. Más aún, estudios recientes han demostrado que la persistencia del fenómeno del LTP, en sistemas neuronales en el SNC de mamíferos, es producto tanto de la continua activación del receptor glutamaérgico, NMDA, como de la síntesis de novo de proteínas intracelulares esenciales que consolidan los eventos de plasticidad sináptica dependientes de LTP. En el contexto de la plasticidad sináptica relacionada con los eventos biológicos de memoria y aprendizaje, estudios recientes han demostrado que múltiples circuitos neuronales expresan eventos de plasticidad sináptica a corto plazo (short-term plasticity), lo que resulta de la ubicuidad de estos eventos en el cerebro de los mamíferos y de especies no mamíferas. Si bien estos resultados muestran por vez primera la ubicuidad de este fenómeno, también han permitido postular una nueva hipótesis que describe que este evento de plasticidad cerebral (v.g., facilitación o depresión a corto plazo) parece contribuir de forma relevante a los procesos funcionales de filtración para el procesamiento de la información y a la consolidación de diferentes formas complejas de memoria y aprendizaje.
Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: memory systems of the brain, long term potentiation and synaptic plasticity. Part IIIA - Comprensión de los mecanismos del aprendizaje y la memoria: sistemas de la memoria en el cerebro, potenciación en el largo plazo y plasticidad sináptica. Parte IIIA
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2002) Leff, Philippe; Matus, Maura; Hernández, Adriana; Madécigo, Mayra; Torner, Carlos; Antón, Benito; Laboratorio de Neurobiología Molecular y Neuroquímica de Adicciones. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. Calzada México-Xochimilco # 101. San Lorenzo Huipulco, 14370. México D.F. pleff@imp.edu.mx
El fenómeno de la memoria se define como un proceso de adquisición, almacenamiento y recuperación de información. En términos operacionales, el fenómeno de la memoria se infiere como un evento neurobiológico resultado de alteraciones en el comportamiento del sujeto, causado por experiencias previas no dependientes de modificaciones de los órganos efectores sensoriales. En este contexto, algunas teorías recientes postulan que la memoria puede dividirse en múltiples sistemas de memoria funcional en el cerebro de los mamíferos. Si bien estos sistemas de memoria funcional dependen de múltiples variables sujetas al grado de análisis del experimentador, asimismo están regulados por diferentes circuitos neuronales enlazados entre sí. Las definiciones más recientes de estos sistemas de memoria funcional postulan que estos sistemas se enmarcan ya sea como entidades psicológicas, al considerar que los sistemas de memoria operan como módulos especializados que poseen tanto la capacidad de procesar diferentes tipos de información como de realizar tareas operacionales y almacenar información en lapsos cortos o largos, o sea como entidades biológicas, si se define que los sistemas de memoria operan mediante circuitos neuronales y conexiones neurales complejas que, en conjunto, permiten operar un tipo particular de información y procesar el almacenamiento de información dentro del mismo circuito neuronal u otro distinto. Por ejemplo, el lóbulo temporal medial (LTM) que contiene la estructura nerviosa del hipocampo y sus interconexiones con los diferentes campos corticales resultan ser cruciales para estructurar y consolidar la memoria de tipo declarativo. En este contexto, diversos trabajos en el campo de la neuropsicología y la neurobiología de la memoria han mostrado que los diferentes sistemas de memoria operan según complejas interacciones durante la ejecución de tareas de aprendizaje y memorización en el cerebro de los mamíferos. Estas interacciones entre los múltiples sistemas de memoria funcional dependen de complejas interacciones dinámicas de sistemas o sustratos neuronales independientes que posibilitan una mejor comprensión de la forma en que trabaja nuestra memoria en el cerebro. Además, diversos trabajos experimentales de naturaleza tanto conductual como electrofisiológica en las últimas décadas demuestran que tanto el aprendizaje como la memoria se codifican mediante cambios dependientes de la actividad entre las conexiones nerviosas, tal como comprobó el descubrimiento del fenómeno de Potenciación de Largo Plazo (LTP, por sus siglas en inglés) en las sinapsis de las neuronas del hipocampo en el cerebro de los mamíferos. El fenómeno de LTP, considerado una forma de expresión de plasticidad sináptica, también se ve como un modelo celular que favorece la estabilidad de la actividad sináptica y su expresión en múltiples eventos neurobiológicos. En este contexto, diversos estudios del fenómeno de LTP tanto in vitro como in vivo, con diferentes métodos experimentales y de registro, han demostrado que el fenómeno de LTP ocurre en múltiples regiones del cerebro, como son la neocorteza, la amígdala y en estructuras que conforman el sistema nervioso periférico de los mamíferos. Más aún, estudios recientes muestran que el fenómeno de LTP puede inducirse en tejidos neurales de animales invertebrados, como ocurre en la unión neuromuscular y en sinapsis específicas de diferentes estructuras nerviosas del cerebro de los artrópodos. En su gran mayoría, los eventos neuroquímicos, neurofarma- cológicos y moleculares que participan en la inducción, mantenimiento y expresión del fenómeno de LTP se basan en la actividad de un sistema de transmisión particular, como es el sistema de neurotransmisión glutamatérgica mediado a través de la activación de diferentes subtipos de receptores glutamatérgicos, como los receptores ionotrópicos tipo NMDA (NMDA glutamate receptors, por sus siglas en inglés), los receptores ionotrópicos tipo no-NMDA (Non-NMDA glutamate receptors, por sus siglas en inglés) y los receptores metabotrópicos que se encuentran ampliamente distribuidos y se expresan de manera funcional en diferentes circuitos neuronales y sinapsis en el SNC de los mamíferos.