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Age-dependent effects of testosterone on spatial memory in male rats
(Academic Press, 2020) Jiménez-Rubio, Graciela; Herrera-Pérez, José Jaime; Martínez-Becerril, Hilda Angélica; Márquez-Baltazar, Martín Sergio; Martínez-Mota, Lucía; Laboratorio de Farmacología Conductual, Dirección de Investigaciones en Neurociencias, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calzada México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Delegación Tlalpan, 14370 Ciudad de México, Mexico.; lucia@imp.edu.mx (L. Martínez-Mota)
Alteraciones del ciclo circadiano en las enfermedades psiquiátricas: papel sincronizador de la melatonina en el ciclo sueño-vigilia y la polaridad neuronal
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2011) Jiménez-Rubio, Graciela; Solís-Chagoyán, Héctor; Domínguez-Alonso, Aline; Benítez-King, Gloria; Departamento de Neurofarmacología. Subdirección de Investigaciones Clínicas. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñíz; bekin@imp.edu.mx; graylin@imp.edu.mx
Los ritmos circadianos son patrones de oscilación con un periodo cercano a 24h que se observan en los procesos fisiológicos. En los mamíferos se han descrito funciones biológicas con regulación circádica tal como el ciclo sueño-vigilia. La administración de la melatonina, una indolamina secretada por la glándula pineal, sincroniza los ritmos circadianos. En los humanos, este efecto se ha estudiado en sujetos con síndrome de «fase de retraso de sueño», personas que sufren el síndrome de jet lag, en los trabajadores nocturnos y en los invidentes. La melatonina puede reducir los síntomas de jet lag y mejorar la calidad del sueño, además de acelerar la sincronización de la fase circadiana al tiempo local. Los niveles de la melatonina disminuyen con la edad y en las enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran alteraciones del sueño como cambios en su ritmicidad y en su estructura. La administración de la melatonina a estos pacientes provoca mejoría en los síntomas de agitación que se presentan al atardecer. Los pacientes con trastorno bipolar manifiestan insomnio asociado con la fase de manía e hipersomnia durante la fase de depresión. Estas alteraciones en el sueño se relacionan con un desfasamiento del ritmo circadiano y/o arritmia. En pacientes con depresión y con esquizofrenia existe una disminución en los niveles plasmáticos de la melatonina en ambas fases del ciclo luz-oscuridad. La administración de melatonina incrementa la eficiencia del sueño en ellos. Además de las alteraciones en el sueño y en el ritmo de secreción de la melatonina observado en pacientes neuropsiquiátricos, existen cambios estructurales y funcionales en regiones específicas cerebrales que son producidas por la pérdida neuronal o por alteraciones de la polaridad y de la morfología neuronal, que son funciones reguladas por el citoesqueleto. A pesar de la información que existe sobre el papel de la melatonina como un sincronizador de los ritmos biológicos, no se conoce si ésta sincroniza la citoarquitectura neuronal. Está descrito que en organismos unicelulares, en plantas y en especies de vertebrados, existen cambios rítmicos en la organización del citoesqueleto asociados con el fotoperiodo. En células en cultivo la melatonina produce un aumento en la formación de los microtúbulos. En roedores, la administración de esta indolamina y la exposición a la oscuridad constante produce un incremento en el contenido de los microtúbulos en la glándula pineal. Sin embargo la exposición constante a la luz, que inhibe la síntesis de la melatonina, produce un incremento en el contenido de los microtúbulos hipotalámicos, en tanto que el RNAm de ?-tubulina en el hipotálamo, el hipocampo y la corteza cerebral, se incrementa durante el día. La regulación cíclica de la organización de los microfilamentos de actina inducida por la melatonina se ha demostrado en células de riñón en cultivo. La melatonina provoca un incremento en la reorganización de actina asociado con un aumento en la formación de domos los cuales son un índice del transporte bidireccional de agua en las células epiteliales. En tanto que, en estudios en roedores, se ha observado que los niveles de RNAm de actina se incrementan durante la noche en el hipocampo y en la corteza. Sin embargo, otros estudios señalan que la melatonina tiene un efecto inhibitorio en la síntesis de actina en el hipotálamo. En esta revisión se describe el papel sincronizador de la melatonina en el ciclo sueño-vigilia y en la estructura del citoesqueleto neuronal. Asimismo, se menciona cómo en las enfermedades neuropsiquiátricas el ritmo de secreción de la melatonina se encuentra alterado, lo cual se puede asociar con una desorganización del citoesqueleto neuronal
Associations of low testosterone levels with stress vulnerability and antidepressant response in aging males
(2015) Herrera-Pérez, José Jaime; Jiménez-Rubio, Graciela; Hernández-Hernández, Olivia Tania; Fernández-Guasti, Alonso; Martínez-Mota, Lucía; Pharmacological Behavior, Neuroscience Research Directorate, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, México, D.F., México
Las alteraciones de los ejes neuroendocrinos asociados al envejecimiento podrían contribuir a la aparición de transtornos afectivos y a cambios en la respuesta a los antidepresivos convencionales. Esta artículo analiza, en ratas viejas, el papel de la testosterona (T) en la vulnerabilidad al estrés, la respuesta al citalopram y la modulación de la expresión de su blanco farmacológico: el transportador de serotonina (SERT). En el paradigma de estrés crónico moderado los machos viejos hipogonadales son más vulnerables al estrés que los jóvenes, puesto que tienen una mayor tasa de anhedonia; la expresión de la anhedonia fue prevenida con un tratamiento de restitución con T, posiblemente a través de un mecanismo de inhibición del eje hipotálamo-hipófisisadrenal. Por otra parte, los machos viejos tienen menor expresión del SERT y muestran un retardo en la respuesta antidepresiva al citalopram; la restitución con T previno el déficit de SERT en el rafe dorsal. Los resultados sugieren la importancia de analizar el papel del hipogonadismo en la etiología de los trastornos afectivos. También sugieren que el tratamiento de restitución con T podría mejorar la respuesta a antidepresivos en varones con depresión de inicio tardío
Haloperidol causes cytoskeletal collapse in N1E-115 cells through tau hyperphosphorylation induced by oxidative stress: Implications for neurodevelopment
(ELSEVIER SCIENCE BV, PO BOX 211, 1000 AE AMSTERDAM, NETHERLANDS, 2010) Benítez-King, Gloria; Ortíz-López, Leonardo; Jiménez-Rubio, Graciela; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Departamento de Neurofarmacología, Subdirección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, México, D.F., México; bekin@imp.edu.mx
Melatonin modulates cytoskeletal organization in the rat brain hippocampus
(Elsevier Ireland LTD, Elsevier House, Brookvale Plaza, East Park Shannon, CO, Clare, 00000, Ireland, 2012) Jiménez-Rubio, Graciela; Ortíz-López, Leonardo; Benítez-King, Gloria; Inst Nacl Psiquiatria Ramon Fuente Muniz, SIC, Depto Neurofarmacol, Calzada Mexico Xochimilco 101, Mexico City 14370, DF, Mexico.; bekin@imp.edu.mx
Melatonin precludes cytoskeletal collapse caused by hydrogen peroxide: participation of protein kinase C
(2005) Benítez-King, Gloria; Ortíz-López, Leonardo; Jiménez-Rubio, Graciela
La melatonina como un factor promotor de la diferenciación neuronal: implicaciones en el tratamiento de las demencias
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2013) Benítez-King, Gloria; Valdés-Tovar, Marcela; Maya-Ampudia, Vanessa; Jiménez-Rubio, Graciela; Domínguez-Alonso, Aline; Riquelme, Agustín; Galván-Arrieta, Tania; Solís-Chagoyán, Héctor; Alarcón, Salvador; Moreno, Julia; Ugalde, Oscar; Berlanga, Carlos; Departamento de Neurofarmacología, Subdirección de Investigaciones Clínicas, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz.; bekin@imp.edu.mx
Las demencias son enfermedades neuropsiquiátricas, progresivas, neurodegenerativas y con una alta prevalencia a nivel mundial. Ocupan uno de los primeros lugares como enfermedades que causan incapacidad en los adultos mayores. En estos pacientes el Sistema Nervioso Central presenta alteraciones anatómico-estructurales a nivel celular y subcelular que se asocian con deficiencias cognitivas. En particular, en la enfermedad de Alzheimer se han caracterizado marcadores histopatológicos como las placas amiloides y las marañas neurofibrilares. Se sabe que el estrés oxidativo y la neuroinflamación participan en la etiología y el desarrollo de la enfermedad. Recientemente se caracterizó a los precursores neuronales del neuroepitelio olfatorio humano como un modelo experimental adecuado para identificar biomarcadores de rasgo y para estudiar la fisiopatología de diversas enfermedades neuropsiquiátricas, así como el proceso del neurodesarrollo, a nivel celular, molecular y farmacológico. En este trabajo se presenta la evidencia que sustenta que la melatonina puede ser útil en el tratamiento de las demencias, por su capacidad antioxidante, por su efecto anti-inflamatorio, así como por el efecto inhibidor de la hiperfosforilación de la proteina tau y de la formación de placas amiloides. Además, al estimular la formación de nuevas neuronas, la neuritogénesis en sus etapas tempranas y la formación de dendritas, la melatonina podría contribuir a contrarrestar la pérdida de las funciones cognitivas que se observa en estos padecimientos.
La melatonina: un coadyuvante potencial en el tratamiento de las demencias
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2008) Jiménez-Rubio, Graciela; Ugalde, Oscar; Ortíz-López, Leonardo; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Benítez-King, Gloria; Departamento de Neurofarmacología, Subdirección de Investigaciones Clínicas. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; bekin@imp.edu.mx
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que cursa con una deficiencia en las capacidades cognitivas, así como con la presencia de síntomas psiquiátricos y alteraciones conductuales. Las características histopatológicas más importantes en la enfermedad de Alzheimer son la formación de placas seniles, los ovillos neurofibrilares y un incremento en el estrés oxidativo. La polaridad estructural y la morfología neuronal se pierden en la enfermedad de Alzheimer. La proteína tau se encuentra anormalmente fosforilada, los microtúbulos se despolimerizan, se pierden la forma asimétrica de las neuronas y la conectividad sináptica, y se interrumpe el transporte axoplasmático. Asimismo, se ha sugerido que la inhibición o la pérdida en el balance de la formación de neuronas en el hipocampo puede participar en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer debido a que el cerebro no puede reparar el daño neuronal y consecuentemente induce la pérdida de la cognición. Los agentes colinérgicos son los medicamentos más aceptados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en una etapa en que los síntomas se clasifican de medios a moderados. Sin embargo, el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer grave es limitado. Por lo anterior se requiere la búsqueda de nuevas alternativas para el tratamiento de esta enfermedad. La melatonina es una indolamina que actúa como un potente antioxidante, como un modulador de la organización del citoesqueleto así como un factor de diferenciación celular. Diversos estudios han sugerido que la melatonina tiene un efecto neuroprotector por su capacidad de captar radicales libres. La melatonina disminuye la lipoperoxidación y la apoptosis producida por la administración de ácido ocadáico (AO) o peróxido de O ). Se sabe que las especies reactivas de oxígeno hidrógeno (H 2 2 producen alteraciones en la organización del citoesqueleto e influyen el estado de fosforilación de la proteína tau y que la melatonina previene la fosforilación de la proteína tau debido a su actividad antioxidante. Se ha descrito que la melatonina modula el arreglo de los microfilamentos de actina y la formación de fibras de tensión en las células Madin-Darby canine kidney (MDCK) por medio de una interacción concertada de la indolamina con la calmodulina y con la proteína cinasa C (PKC) y la participación de la proteína cinasa dependiente de Rho (ROCK). Asimismo, la melatonina participa en las etapas tempranas de la formación de neuritas en las células N1E-115 por medio de ROCK. Otros estudios han indicado que la melatonina previene el daño en el citoesqueleto producido por el AO en las células N1E-115. El AO se ha utilizado para reproducir en células en cultivo las alteraciones en el citoesqueleto y el incremento en el estrés oxidativo que ocurren en las neuronas de pacientes con enfermedad de Alzheimer. La melatonina en estas células previene la retracción del citoesqueleto, efecto del AO. La red del citoesqueleto se mantiene en el citoplasma y en las neuritas de las células N1E-115 cultivadas con melatonina, no obstante que sean tratadas con el AO posteriormente. Recientemente, se demostró que en las células de neuroblastoma N1E-115 incubadas con melatonina se previene la hiperfosforilación de la proteína tau causada por el AO. Aunado a lo anterior, se ha demostrado que la melatonina modula la formación de neuronas nuevas en un modelo in vitro utilizando células embrionarias y de corteza cerebral de ratón. La formación de neuronas inducida por la melatonina se corroboró utilizando células precursoras aisladas de animales adultos así como en animales adultos, y se encontró que la indolamina moduló la sobrevida de las células nuevas formadas, así como la diferenciación de éstas en neuronas nuevas. Las evidencias presentadas en esta revisión indican que la melatonina puede ser útil como un coadyuvante en el tratamiento de las demencias.
El neurocitoesqueleto: un nuevo blanco terapéutico para el tratamiento de la depresión
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2007) Jiménez-Rubio, Graciela; Bellón Velasco, Alfredo; Ortíz-López, Leonardo; Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Ortega-Soto, Héctor; Benítez-King, Gloria; Departamento de Neurofarmacología, Subdirección de Investigaciones Clínicas y Unidad de Servicios Clínicos. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; bekin@imp.edu.mx
Estudios preclínicos y de neuroimágenes cerebrales, han demostrado que las regiones corticales de áreas cerebrales como el hipocampo (corteza límbica), la corteza prefrontal (neocorteza de asociación), y la corteza del cíngulo (componente clave del sistema límbico) están involucradas en la neuropatología de la depresión y en la respuesta al estrés. Estas estructuras muestran alteraciones morfológicas como disminución en el volumen y en el tamaño del soma neuronal. Lo anterior, aunado a la reducción en las ramificaciónes dendríticas, la complejidad de las espinas dendríticas y en los procesos gliales, explican la reducción en el volumen del hipocampo, la corteza prefrontal y la corteza del cíngulo en la depresión, y sugiere actividad neuronal disminuida. La forma neuronal y la organización de las moléculas y proteínas estructurales en sitios específicos subcelulares está determinada por el citoesqueleto. Este fenómeno de polarización estructural es esencial para que las neuronas adopten una forma asimétrica y para su funcionamiento. La pérdida de la polaridad neuronal, manifestada como una pérdida de las dendritas en la corteza frontal y en el hipocampo, así como la disminución del volumen celular, es uno de los sucesos histopatológicos que ocurren en la depresión mayor. La formación de las dendritas y de los axones depende de la organización de los microtúbulos y los microfilamentos. Asociados a estos cambios estructurales, la depresión produce una pérdida de la conectividad sináptica interneuronal y un incremento en el estrés oxidativo. Recientemente, se ha descrito que el estrés oxidativo origina alteraciones en la organización de los microtúbulos y los microfilamentos. Estos cambios originados a nivel celular se traducen en alteraciones del funcionamiento cerebral, como son la pérdida de las capacidades cognitivas y las alteraciones afectivas. Ambos sintomas están presentes en la depresión. Esta evidencia sugiere que la depresión es una enfermedad del citoesqueleto y que esta estructura celular puede ser un blanco terapéutico en el tratamiento de la depresión, para reestablecer las dendritas y los axones perdidos y la conectividad sináptica. Se ha descrito que la plasticidad neuronal es un proceso en el que el citoesqueleto tiene un papel primordial, ya que genera nuevas conexiones sinápticas a través de la formación de axones y dendritas. En este sentido, se ha sugerido que la plasticidad neuronal de la formación hipocampal se modifica por la acción de compuestos antidepresivos, ya que estos bloquean y revierten la atrofia de las neuronas hipocampales e incrementan la supervivencia celular en esta región; e indica que la organización del citoesqueleto también es modificada por los fármacos antidepresivos. Por otro lado, los experimentos con modelos animales, sometidos a estrés, han establecido que en la depresión la neurogénesis está alterada, ya que se ha observado una inhibición en la proliferación de nuevas neuronas en el cerebro adulto. Se ha demostrado que el tratamiento con antidepresivos incrementa la neurogénesis en el hipocampo adulto y que las crisis electroconvulsivas incrementan la neurogénesis hipocampal en la rata adulta. Lo anterior plantea el uso de fármacos que estimulen la neurogénesis para promovre la plasticidad neuronal, la migración y la diferenciación de las células de la glía radial en las neuronas, como alternativa en el tratamiento de la depresión. De esta forma, el empleo de fármacos cuyo blanco sea el citoesqueleto y que estimulen la neurogénesis, son alternativas terapéuticas para el tratamiento de la depresión. La melatonina es un compuesto que actúa como un potente captador de radicales libres, como modulador del citoesqueleto y como promotor de la formación de nuevas neuritas que eventualmente madurarán en los axones y las dendritas. En esta revisión se describirá la evidencia que indica que en la depresión está alterado el citoesqueleto neuronal. También se presentarán los datos que apoyan el empleo de moduladores del arreglo del citoesqueleto como una nueva alternativa terapéutica. En particular se presentará evidencia de la función de la melatonina como neuroprotector y no sólo como agente antioxidante, sino que además previene y reestablece la estructura del neurocitoesqueleto, dañado por los radicales libres y por las altas concentraciones de antipsicóticos. Los resultados obtenidos hasta ahora indican la necesidad de realizar estudios clínicos controlados, para determinar la posible utilidad de la melatonina en el tratamiento de enfermedades neuropsiquiátricas.