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A closer look at the history and genetics of Tourette síndrome - Una mirada más de cerca a la historia y la genética del Síndrome de Tourette
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2008) Díaz-Anzaldúa, Adriana; Rouleau, Guy A.; Departamento de Genética, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente, Calz. México-Xochimilco 101, San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, 14370, México, D. F. E-mail Adriana Díaz Anzaldúa adiaza2@imp.edu.mx, Fax: 5513-3722; adiaza2@imp.edu.mx
El síndrome de Gilles de la Tourette (SGT) se nombró asi en honor de Georges Albert Edouard Brutus Gilles de la Tourette, alumno de Charcot, quien realizó la primera descripción formal de esta entidad clínica a finales del siglo XIX. Sin embargo, hay evidencias que indican que probablemente el trastorno se había identificado de alguna manera desde hace por lo menos dos mil años. Areteo de Capadocia registró conductas similares a los tics, también descritas por Sprenger y Kraemer en el siglo XV y más adelante por otros. El escritor inglés Samuel Johnson, autor del primer Diccionario de la Lengua Inglesa, mostraba contorsiones en todo el cuerpo, muecas, ladridos y gruñidos, entre otros tics. Se le observaba entrando o saliendo por una puerta con un número determinado de pasos a partir de un punto dado, lo cual indica que también presentaba conducta obsesivo- compulsiva. Además, otros artistas y líderes mundiales han presentado características del SGT y de padecimientos comórbidos como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, el trastorno obsesivo-compulsivo o ataques de ira. Un grupo de autores ha llegado a considerar que la naturaleza creativa, determinada, competitiva y persistente en ciertas personas podría relacionarse con el SGT. Algunos especialistas del área médica han observado que ciertos pacientes con SGT son particularmente sensibles a los sentimientos y experiencias de otras personas y más propensos a los estímulos externos. Por lo tanto, la empatía podría ser una cualidad común en estos pacientes. En 1825, Jean Marc Gaspard Itard realizó la primera descripción médica conocida del SGT, basándose en dos casos, uno de los cuales fue estudiado más adelante por Charcot. En 1885, Gilles de la Tourette reunió fragmentos de información de reportes previos y redactó una descripción formal y completa del trastorno, con lo que estableció una nueva entidad clínica. Las anormalidades del tipo de obsesiones, compulsiones, inatención e hiperactividad se consideraban tics mentales en esa época. Los criterios diagnósticos actuales del SGT son muy similares a los publicados por Gilles de la Tourette. El SGT se caracteriza sobre todo por la presencia de dos o más tics motores y uno o más tics fónicos. En este trastorno, los tics no son causados por el efecto fisiológico directo de una droga o por una affeción médica general. La sintomatología de los tics persiste por más de un año y en este periodo los tics no se ausentan por más de tres meses consecutivos. No hay un consenso preciso entre el DSM-IV y el Grupo de Estudio de la Clasificación del Síndrome de Gilles de la Tourette en relación con la edad de inicio: si debe ser antes de los 18 o los 21 años, cómo deben considerarse casos de inicio posterior a los 21 años y si para definir un caso definitivo de SGT se requiere que la persona presente malestar o incapacidad importante a causa de los tics. Sin embargo, en el texto revisado del DSM-IV (TR) ya no se especifica que los síntomas del SGT deban causar necesariamente malestar o incapacidad en el funcionamiento diario de los pacientes. En cuanto a la edad de inicio, si la Clasificación de los Trastornos Mentales y de la Conducta (CIE-10) describe que la edad de inicio casi siempre es en la niñez o adolescencia, de esta manera ya no excluye la posibilidad de edades de inicio más avanzadas. Gracias a diversos estudios, durante el siglo XX se pudo confirmar que la genética es decisiva en la etiología del SGT. Por medio de estudios en familias se confirmó que el trastorno se concentra particularmente en ciertas familias. Los parientes en primer grado de un paciente con SGT se encuentran en mayor riesgo de presentar el trastorno que la población en general. Estudios realizados en pares de gemelos y personas adoptadas confirmaron que los genes tienen un peso importante en el aumento de la susceptibilidad al SGT. Se ha estimado que hasta 90% de la vulnerabilidad al trastorno podría estar afectada por los genes. Aunados a estos factores hereditarios que dependen directamente de la secuencia del ADN de nuestras células nucleadas, se encuentran otros factores que afectan en cierto grado la susceptibilidad al SGT, como los de tipo ambiental, epigenético o aleatorio. A nivel molecular, los principales diseños para el estudio del SGT y la búsqueda de genes de susceptibilidad han sido el enlace genético (linkage) en familias y los estudios de asociación en pacientes no emparentados. La secuenciación de prácticamente todo el genoma humano ha permitido, entre otras cosas, identificar la expresión de miles de genes en un solo chip. De acuerdo con estudios preliminares recientes, podría haber un patrón específico de expresión en sangre de pacientes con SGT. Si esto se llegara a confirmar, los hallazgos podrían emplearse para facilitar la identificación de factores genéticos de riesgo para el SGT. Tomando en cuenta la naturaleza multifactorial del SGT, se requiere además de estudios de enlace genético, asociación y secuenciación, análisis sobre interacciones de tipo gen-gen y gen-ambiente, así como la identificación de factores epigenéticos y de niveles de expresión genética en el SGT.
Association between CLOCK gene polymorphisms and ADHD in Mexican teenagers: a comprehensive assessment
(Elsevier/North-Holland Biomedical Press, 2022) Cabrera Lagunes, Alfonso; Díaz-Anzaldúa, Adriana; Rojas Andrade, Gustavo; Peschard, Vanessa-Giselle; Arias Caballero, Adriana; Gaspar-Barba, César Enrique; Yunes Jimenez, Arlette; Peña Olvera, Francisco Rafael De la; Cruz Fuentes, Carlos Sabas; Feria-Aranda, Miriam; Sosa Mora, Liz; Pérez Molina, Armando; Guizar Sanchez, Diana; Palacios-Cruz, Lino; Comprehensive Wellbeing Program, Adolescent Clinic, Division of Clinical Services, National Institute of Psychiatry Ramón de la Fuente Muñiz, Mexico City 14370, Mexico; palacioslino@gmail.com (L. Palacios-Cruz)
Contribución genética, ambiental y epigenética en la susceptibilidad a los trastornos del espectro autista.
(Barcelona : Revista De Neurologia, 2013) Díaz-Anzaldúa, Adriana; Díaz-Martínez, Alejandro; Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz. Calzada México-Xochimilco, 101. Col. San Lorenzo Huipulco. CP 14370. México DF, México; adiaza2@imp.edu.mx
Introducción. Los trastornos del espectro autista (TEA) son condiciones neuropsiquiátricas comunes y complejas en las que están involucrados diversos factores. Objetivo. Revisar el conocimiento actual sobre los posibles factores de riesgo para los TEA. Desarrollo. Se investigó sobre factores potenciales de riesgo para los TEA, y se recabó información sobre trastornos y genes en las bases de datos de Medline, OMIM y Ensembl. Conclusiones. En los TEA se presenta una notoria heterogeneidad genética y probablemente distintos modos de transmisión. Además, muchos casos se asocian con mutaciones de novo o con alelos raros con un efecto probablemente importante. La heredabilidad en estos trastornos puede ser menor a la estimada anteriormente. Una fracción de ésta puede ser explicada por alelos relativamente comunes con un efecto débil. El ambiente perinatal y posnatal, la epigenética, la edad del padre y, posiblemente, la de los abuelos varones cuando nacieron sus respectivos hijos son relevantes en los TEA. Estos últimos podrían relacionarse con el desarrollo y la conectividad de las sinapsis, la neurotransmisión, la señalización, la neuroplasticidad y la expresión genética. Diversos tipos de estudios han contribuido a entender la etiología de los TEA. Los estudios de enlace genético y asociación no son apropiados cuando hay mutaciones nuevas con efecto importante. Finalmente, el incremento en la prevalencia de los TEA podría deberse a una mayor conciencia sobre los trastornos, a cambios en los criterios diagnósticos y exposiciones ambientales, a modificaciones epigenéticas y a un número creciente de mutaciones de novo que incrementan el riesgo a los trastornos.
Differences in Gastrointestinal Symptoms According to Gender in Rome II Positive IBS and Dyspepsia in a Latin American Population
(ELSEVIER SCIENCE INC, 360 PARK AVE SOUTH, NEW YORK, NY 10010-1710 USA, 2010) Schmulson, Max; Adeyemo, Mopelola; Gutiérrez-Reyes, Gabriela; Charúa-Guindic, Luis; Farfán-Labonne, Blanca; Ostrosky-Solís, Feggy; Díaz-Anzaldúa, Adriana; Medina, Laura; Chang, Lin; Laboratory of Liver, Pancreas and Motility (HIPAM), Department of Experimental Medicine-Faculty of Medicine, Universidad Nacional Autónoma de Mexico, Mexico City, Mexico; maxjulio@prodigy.net.mx
OBJECTIVES: Irritable bowel syndrome (IBS), constipation, and bloating are more prevalent in women than men, but gender differences associated with dyspepsia are inconsistent.The aim of this study was to determine gender differences in the prevalence of symptoms diagnostic for functional gastrointestinal disorders (FGIDs) in subjects with IBS and dyspepsia, as well as in controls in Mexico. METHODS: A database of 1,021 subjects (61% women) who completed the Rome II Modular Questionnaire (RIIMQ) in Spanish Mexico was analyzed. Gender differences in the frequency of all symptoms included in the RIIMQ between those fulfilling criteria for IBS (28.9%), dyspepsia (4.0%) and controls without any FGIDs (38.2%) were studied. Subjects fulfilling criteria only for other FGIDs were excluded. RESULTS: There were higher proportions of women with IBS (67.8%) and dyspepsia (85.4%) compared with the control group (55.9%) (P<0.001). In IBS, women more frequently reported changes in the number of bowel movements (BMs) associated with the onset of abdominal discomfort/pain, fewer than three BMs/week and abdominal fullness/bloating/swelling than men. Men with IBS more frequently reported swallowing air to belch and abdominal pain that improved after a BM than women. In controls, burping and hard or lumpy stools were both more frequent in men. CONCLUSIONS: In Mexico, gender differences in FGIDs exist, with both IBS and dyspepsia being more common in women than men. In IBS, symptoms related to constipation and bloating were more common in women, but the dyspepsia group was too small to draw any conclusions. Finally, this is the first study to report that belching is more common in men than women controls not fulfilling criteria for any FGID.
Eficacia de un programa de intervenciones terapéuticas en estudiantes universitarios diagnosticados con dependencia al alcohol
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000, 2011) Díaz-Martínez, Alejandro; Díaz-Martínez, Leonila Rosa; Rodríguez-Machain, Ana Carolina; Díaz-Anzaldúa, Adriana; Fernández Varela, Héctor; Hernández-Ávila, Carlos A.; Departamento de Psiquiatría y Salud Mental. Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de México, UNAM; leonydiaz@hotmail.com
Introducción. Se ha descrito que entre los estudiantes de educación superior de nuestro país la prevalencia del consumo de alcohol se ha duplicado durante las últimas dos décadas. Se han estimado prevalencias durante los últimos 12 meses del diagnostico de Dependencia al Alcohol (DA) de 4.6%. Aunque se desconoce la magnitud de las consecuencias de estos problemas entre los estudiantes universitarios mexicanos, en Estados Unidos han sido identificados como un problema de salud pública mayor y como el principal problema de salud en las universidades. Para reducir estos problemas, se ha evidenciado que las intervenciones como la Terapia de Incremento de la Motivación (TM) o la Terapia Cognitivo Conductual (TCC) podrían ser igualmente efectivas a largo plazo. Se ha observado una ligera ventaja del formato individual sobre el grupal. Pero al analizar el costo-beneficio, el formato grupal suele ser el más utilizado en las universidades. A pesar de la importancia de los problemas por consumo de alcohol en las universidades y no obstante la efectividad demostrada de estas intervenciones, no hay, hasta lo que sabemos, investigaciones publicadas que comparen la eficacia de la TM y la TCC en el tratamiento de los universitarios con problemas por consumo de alcohol en México o en otros países de habla hispana. Objetivo. Examinar los efectos de las intervenciones TM y TCC tanto en su modalidad individual como grupal, en el tratamiento de estudiantes universitarios con diagnóstico de dependencia al alcohol. Material y métodos Se evaluó prospectiva y comparativamente a 158 estudiantes universitarios con diagnóstico de Dependencia al Alcohol. Instrumentos: 1. Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT); 2. Composite International Diagnostic Interview (CIDI); 3. Línea Base Retrospectiva (LIBARE); 4. Cuestionario de Datos Demográficos. Procedimientos. A los estudiantes con problemas con su manera de beber, se les aplicó el AUDIT; a los que tuvieran respuestas positivas para Dependencia al Alcohol, se les aplicó la sección de «Alcohol» del CIDI. Quienes reunieron los criterios de Dependencia al Alcohol fueron invitados a participar en el programa de tratamiento. Modalidades terapéuticas: Se efectuó una asignación aleatoria a una de las modalidades terapéuticas: TM o TCC individual o grupal, Evaluación de los Indicadores de Consumo de Alcohol. Se aplicó LIBARE al inicio y al final de las ocho semanas de tratamiento; y en los seguimientos a uno, tres, seis y 12 meses. Resultados. La mayoría de los estudiantes fueron hombres (73.2%); la edad promedio fue de 18.8 años. No hubo diferencias iniciales significativas entre grupos respecto al consumo de alcohol. El número promedio de síntomas fue de 6.0. Al final de las ocho semanas de tratamiento la tasa de retención en el tratamiento fue de 92%. En este periodo, el grupo de TCCI fue el que mostró el mayor número de deserciones (18%). En el periodo de seguimiento a los tres, seis y 12 meses, las tasas de retención fueron de 91, 89 y 86%, respectivamente, sin observarse diferencias entre grupos. Durante el periodo de tratamiento hubo una disminución en la cantidad y frecuencia del consumo mensual, así como una reducción en el número de copas por ocasión en toda la muestra. Se observó durante el seguimiento un efecto del tiempo sobre el consumo mensual durante los primeros seis meses. Entre los meses siete y 12 se observó un incremento del consumo, similar al del final del periodo de tratamiento. Se observó que en comparación con la TCCI, en la TMG hubo una mayor reducción de las ocasiones de consumo mensual, durante los tres meses de seguimiento y no se observaron diferencias entre grupos en esta área en los siguientes nueve meses. Discusión. En esta muestra encontramos que durante las ocho semanas de tratamiento hubo una reducción del patrón de consumo comparable entre los cuatro grupos de intervención. En la TMG hubo una mayor reducción en la frecuencia mensual del consumo frente a la TCCI. Durante el periodo de seguimiento, observamos que la cantidad y frecuencia del consumo mensual en los cuatro grupos continuó disminuyendo, particularmente durante los primeros seis meses. A los nueve y 12 meses de seguimiento no se observaron diferencias entre los grupos en ninguno de los índices de consumo. Nuestros resultados corroboran parcialmente la hipótesis inicial en la que planteamos que la TM sería superior a la TCC y no corrobora el que el formato Individual sería más efectivo que el Grupal. Nuestros hallazgos son consistentes con estudios previos que han sugerido que la TM y la TCC Grupal son intervenciones con un costo-beneficio adecuado en el tratamiento de estudiantes universitarios con problemas por consumo de alcohol. Nuestro estudio tiene el mérito de haber incluido una entrevista diagnóstica estructurada, instrumentos estandarizados y validados, así como el haber utilizado intervenciones psicoterapéuticas manualizadas y adaptadas a nuestro medio. Hasta lo que sabemos, éste es el primer reporte en la literatura médica latinoamericana que ha descrito la efectividad de las TCC o TM Individual/Grupal en una muestra de adultos jóvenes con trastornos por el alcohol. Nuestros hallazgos indican que tanto la TM como la TCCG, y en menor medida la individual, son efectivas en el manejo a corto y mediano plazo de los problemas por consumo de alcohol de los estudiantes de educación superior.
Endophenotypes and biomarkers: an approach to molecular genetic studies of mental disorders
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2013) Díaz-Anzaldúa, Adriana; Velázquez-Pérez, Junior; Nani Vázquez, Andrés; Berlanga, Carlos; Departamento de Genética Psiquiátrica, Subdirección de Investigaciones Clínicas, INPRFM; adiaza2@imp.edu.mx
Aún se desconocen diversos aspectos de la etiología y fisiopatología de los trastornos mentales. La susceptibilidad a éstos depende en parte de la variabilidad en la secuencia genómica en las personas. El genotipo, un ambiente dado, un perfil epigenético específico y factores estocásticos afectan el fenotipo, el cual incluye estructuras corporales, procesos fisiológicos y conducta. Los fenotipos psiquiátricos generalmente se limitan al funcionamiento y a los síntomas clínicos, debido a que el acceso al Sistema Nervioso Central es complicado y en la mayoría de los casos no hay pruebas biológicas que necesariamente contribuyan al diagnóstico. Por esta razón, en la actualidad se buscan alternativas para facilitar la identificación de factores de riesgo de tipo genético. La identificación de marcadores biológicos, cognitivos o conductuales medibles, fenotipos intermedios o endofenotipos podría ser una de estas nuevas opciones. Estos marcadores podrían ser más simples que el diagnóstico psiquiátrico general, y de manera ideal tendrían un significado biológico preciso y una acción más directa en los genes. El empleo de endofenotipos ha sido útil en otras ramas de la medicina. Hasta ahora se han propuesto diversos criterios y especificaciones para los endofenotipos. En esta revisión se describirán posibles tipos de endofenotipos o biomarcadores, así como fenotipos relacionados con la respuesta farmacológica en algunos trastornos psiquiátricos.
La epigenética y los estudios en gemelos en el campo de la psiquiatría
(2008) González Ramírez, Adriana Estrella; Díaz Martínez, Alejandro; Díaz-Anzaldúa, Adriana; Departamento de Genética
La secuencia de ADN genómico que caracteriza a nuestra especie constituye la piedra fundamental de la vida humana; parte de ella se refleja en la secuencia del ARN y a través de éste se dicta la información necesaria para que nuestras células produzcan proteínas. La genética contribuye de manera importante a los avances en el campo médico. Los descubrimientos genéticos han permitido desarrollar estrategias para modificar, prevenir y proponer nuevas terapias para diversas enfermedades. En el siglo XIX, Gregor Johann Mendel desarrolló un modelo teórico capaz de predecir la naturaleza y propiedades de los mecanismos de la herencia, que sigue siendo indispensable para explicar la base de la herencia humana. Otro suceso determinante en la historia de la Medicina se dio a conocer casi nueve décadas después cuando James Watson y Francis Crick describieron su modelo estructural para el ADN. Posteriormente se introdujeron la clonación posicional y la reacción en cadena de la polimerasa; más recientemente se publicó cerca del 99% de la secuencia del genoma humano. El período actual se conoce como la era post-genómica, ya que además de descifrar genomas completos, los investigadores pretenden, entre otras cosas, esclarecer los mecanismos que influyen en la activación e inactivación de los genes, lo cual en parte involucra un nivel epigenético. En las ciencias médicas los gemelos constituyen un grupo idóneo para abordar el estudio de las enfermedades hereditarias. En este tipo de padecimientos suelen observarse similitudes entre parientes, en especial si se trata de gemelos conocigóticos. Sin embargo, aun en este tipo de hermanos se detectan diferencias importantes. Parámetros como los grados de concordancia y porcentajes de heredabilidad han puesto de manifiesto que un gemelo monocigótico puede presentar trastornos hereditarios que su co-gemelo nunca tendrá. La epigenética es el estudio de los cambios en la función de los genes que no afectan la secuencia del ADN, por modificaciones que tienen lugar principalmente en las citosinas de éste y en las histonas de la cromatina. Se ha determinado que las modificaciones epigenéticas son mucho más frecuentes que aquellas que modifican la secuencia del ADN, por lo que constituyen uno de los fundamentos de la diversidad biológica, muestran la manera en que el ambiente puede modular la expresión genética y contribuyen así a nuestro fenotipo. Esta revisión reúne datos sobre la posible relevancia de la epigenética en el estudio de los trastornos mentales y como posible explicación parcial de las diferencias observadas entre gemelos idénticos. Un conocimiento más profundo de los patrones epigenéticos podría contribuir a identificar factores de riesgo para estos trastornos.
The complex interplay of genetics, epigenetics, and environment in the predisposition to alcohol dependence
(Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, México, D.F. Tel. 4160-5000., 2011) Díaz-Anzaldúa, Adriana; Díaz-Martínez, Alejandro; Díaz-Martínez, Leonila Rosa; Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz; leonydiaz@hotmail.com
La dependencia al alcohol es un problema mundial grave, que se asocia con mucho sufrimiento, problemas de salud mental y física, una elevada tasa de mortalidad y un costo social y familiar muy alto. Es por esto que las estrategias de prevención y el tratamiento de la enfermedad resultan cruciales. Se ha reportado que programas psicosociales y tratamientos farmacológicos son hasta cierto punto exitosos actualmente. Sin embargo, se requiere conocer más profundamente la etiología de la enfermedad. Por esta razón, es muy importante identificar los factores que se asocien con el incremento a la susceptibilidad en distintas poblaciones. Se ha demostrado claramente a través de estudios en gemelos y de adopción, así como por investigaciones en animales, que tanto factores genéticos como ambientales son relevantes en la dependencia al alcohol. Se ha estimado que la heredabilidad de esta enfermedad se encuentra entre 40 y 60%, dependiendo de la muestra estudiada, lo cual indica que el ambiente y la genética tienen un peso similar en la susceptibilidad. Muchas variantes genéticas que aumentan la susceptibilidad, en lugar de una sola, podrían coexistir en las personas más vulnerables a la dependencia. De manera similar, muchos factores ambientales parecen estar relacionados, los cuales, debido a su diversidad, intensidad y etapas de la vida en la que se presentan, no son exactamente iguales en diferentes personas con dependencia al etanol. La contribución ambiental podría relacionarse con cambios en la expresión de genes, lo cual involucra a la epigenética. Ésta se encarga del estudio de los procesos químicos, afectados por el ambiente, que pueden modificar la actividad de los genes sin cambiarla secuencia del ADN. En humanos, el proceso epigenético más estable es la unión de un grupo metilo (un átomo de carbón unido atres átomos de hidrógeno) a las citosinas en el ADN. Otros mecanismos epigenéticos son modificaciones a proteínas nucleares llamadas histonas, proceso que modifica la manera en que se encuentra empaquetado el ADN. Por otra parte, ARNs que no codifican para proteína, como los microARNs, se han asociado al desarrollo de la dependencia al alcohol. Ciertos microARNs podrían funcionar como intermediarios epigenéticos, lo cual propiciaría que el etanol afectara procesos complejos y divergentes del neurodesarrollo, sumándose al efecto de la mutilación en el ADN y de la acetilación de histonas, entre otros procesos epigenéticos. La mayoría de las investigaciones señalan que los genes importantes en la vulnerabilidad a la dependencia al alcohol incluyen algunos que codifican para proteínas del metabolismo del alcohol; de neurotransmisión de dopamina, GABA, serotonina, glutamato, opiodesendógenos y canabinoides; de transducción de señal en el sistema de recompensa mosolímbico; y de respuesta al estrés, entre otros. Durante el embarazo, diversos factores no genéticos tienen un impacto importante en la vulnerabilidad a la dependencia al alcohol. Por ejemplo, debido a que el Sistema Nervioso se desarrolla a lo largo de toda la gestación y que el alcohol consumido por la madre puede llegar al feto a través de la barrera placentaria, el cerebro de un feto siempre es vulnerable al daño provocado por la exposición al etanol. Se ha demostrado que los hijos de mujeres alcohólicas no sólo pueden heredar variantes genéticas de riesgo sino que también pueden estar expuestos tempranamente a los efectos del alcohol consumido por sus madres. El consumo excesivo en el embarazo se ha asociado con retraso mental, epilepsia, déficit de atención/hiperactividad, problemas de aprendizaje, y más adelante con abuso de sutancias, ansiedad y trastornos afectivos, de personalidad y psicóticos, así como con conductas antisociales y problemas en la escuela o el trabajo. Además, se ha demostrado que animales expuestos a estrés prenatal mostraban modificaciones persistentes relacionadas con la transmisión dopaminérgica y GABAérgica en estructuras límbicas que se relacionan con dependencia al alcohol y a otras drogas. Más adelante, estas alteraciones podrían contribuir a la motivación para beber, a utilizar mayores cantidades de alcohol u otras sus ancias de abuso o a la recaída después de periodos de abstinencia. Se encontró que ratones macho expuestos a estrés prenatal consumían más alcohol en la edad adulta. La depresión y el estrés se han asociado fuertemente con la dependencia al alcohol. Con un meta análisis reciente en el que se incluyeron datos de 54 estudios en los que en conjunto se habían reclutado 40 749 personas, se confirmó que el polimorfismo 5-HTTLPRdel promotor del gen que codifica para el transportador de serotonina modera la asociación entre el estrés y la depresión y el alelo corto («S») se relaciona con un incremento en el riesgo a la depresión bajo el efecto del estrés (p=0.00002). El maltrato en la infancia, incluidos abandono, descuido, abuso físico y sexual, se asocia con problemas en el desarrollo, baja autoestima y disminución en las aptitudes y es un factor de riesgo importante para el consumo excesivo de alcohol en la adolescencia y dependencia a esta sustancia en la edad adulta. El maltrato infantil podría interactuar con factores como ciertas variantes de los genes de la monoamino oxidasa –A y de la catecol-o-metiltransferasa. La adolescencia es una etapa importante respecto al inicio de ingesta de alcohol, experimentación y establecimiento de patrones de consumo regulares. El uso de sustancias en este período se considera un factor de riesgo para el desarrollo posterior de problemas relacionados con el abuso en el consumo de alcohol y de otras sustancias, así como con trastornos externalizados, incluida la personalidad antisocial. Por otro lado, el inicio del consumo a esta edad está afectado por factores ambientales como la disponibilidad de alcohol, las actitudes que los padres adoptan y la presión de los compañeros. El consumo excesivo de etanol durante la adolescencia puede tener un impacto negativo en el desarrollo cerebral. Además, los sistemas dopaminérgico y GABAérgico presentan cambios importantes durante la adolescencia y pueden ser afectados por el consumo del alcohol. La dopamina está implicada en los efectos de recompensa provocados por la ingesta de la sustancia y el GABA en sus efectos sedantes y en el desarrollo de tolerancia. Por otra parte, aunque los factores ambientales tienden a ser muy relevantes en los hábitos de consumo en la adolescencia, en la edad adulta parece haber un efecto ambiental menor, pero un mayor peso de los factores genéticos. Los factores genéticos que aumentan la susceptibilidad a la dependencia al alcohol tienen distinto peso dependiendo del grupo de edad de las personas. Los componentes ambientales que aumentan la vulnerabilidad a esta enfermedad se presentan en diferentes etapas de la vida desde el embarazo hasta la edad adulta. A lo largo de la vida se van acumulando factores de riesgo o protección. Las interacciones genético-ambientales están mediadas por la metilación del ADN, modificaciones covalentes en las proteínas histonas, complejos proteicos y por ARNs que no codifican para proteína, como los microARNs