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Clozapina: estado actual del conocimiento
(1993) Ortega-Soto, Héctor A.; Brunner, Elizabeth; División de Investigaciones Clínicas, Instituto Mexicano de Psiquiatría y Departamento de Psiquiatría y Salud Mental, Facultad de Medicina. UNAM.
La clozapina (CZP) se estudió en Europa a principios de los años sesenta, y se introdujo al mercado con grandes expectativas como un antipsicótico atípico, -es decir, con un bajo potencial para producir efectos secundarios extrapiramidales- pero en la década de los setenta, se suprimió su venta por haberse presentado algunos casos de agranulocitosis asociados con su uso. En años recientes, los investigadores norteamericanos "redescubrieron" la substancia y han mostrado que la CZP es una alternativa efectiva en el tratamiento de algunos pacientes esquizofrénicos, especialmente de aquellos resistentes al manejo con neurolépticos convencionales. Además, se ha demostrado que si durante la administración de la droga se realiza un seguimiento estricto de la fórmula blanca sanguinea, el riesgo de que se presenten reacciones hematológicas fatales es bajo pues se puede detectar oportunamente cualquier alteración. Cuando se administra por vía oral la biodisponibilidad varía desde un 22 hasta más del 90%, entre el 50 y el 60% en promedio, lo que indica que tiene un efecto importante de "primer paso hepático". Los metabolitos principales incluyen los productos de la oxidación del nitrógeno terminal del anillo lateral piperazínico, que tiene poca actividad farmacológica y su eliminación es más rápida. El 80% de la CZP administrada aparece en la orina y en las heces como producto de su degradación, por lo que su administración en pacientes con alteraciones renales o hepáticas debe seguir lineamientos especiales. Aproximadamente el 5% de la concentración sanguinea de CZP lo constituye la fracción libre, y el resto está unido a proteinas; su volumen de distribución aparente -4 a 8 l/kg de peso- es menor que el de otros agentes antipsicóticos, lo que sugiere un secuestro tisular bajo. Las concentraciones plasmáticas de CZP son variables cuando se administra a dosis terapéuticas (300-400 mg/d), observándose niveles desde 60-100 ng/ml hasta 1000 ng/ml, con un promedio de 200 a 400 ng/ml. Hay 70% de probabilidades de que un paciente con un nivel sanguineo de CZP igual o superior a 350 ng/ml tenga una buena respuesta. En términos de afinidad absoluta, las interacciones más potentes de la CZP son con los receptores alfa1, 5-HT1 a,b,c, 5HT2, muscarínicos, histamínicos H1, y con el receptor dopaminérgico D4 recientemente descrito. También se ha observado una afinidad moderada -que pudiera tener un significado clínico- por los receptores D1, D2, D3 y D5. El avance tecnológico que representa la tomografía por emisión de positrones (PET) permite estudiar los receptores para los neurotransmisores en los pacientes vivos. Con esta técnica se encontró en 5 sujetos tratados durante 4 semanas con CZP, una ocupación de los receptores D2 significativamente menor (59-63%) de la observada en los sujetos expuestos a los NLP clásicos (70-89%). Estos hallazgos que muestran in vivo una ocupación baja de los receptores D2 en pacientes tratados con CZP, indican que es un NLP atípico, no sólo en relación con sus efectos farmacológicos (vg., baja frecuencia de efectos extrapiramidales), sino también respecto al grado de ocupación de los receptores D2. Una posible explicación de la baja frecuencia de SEP con CZP es que las dosis utilizadas comúnmente en la clínica para lograr un efecto terapéutico no ocupan la cantidad suficiente de receptores D2 para producir SEP (74-82%). En este sentido, usando modelos matemáticos de la interacción receptor/ligando, se puede predecir que una dosis diaria de 2000 mg o mayor produciría una ocupación del 80% de los receptores D2 y, por tanto, SEP. Aunque es incuestionable la eficacia del tratamiento con antipsicóticos convencionales en la esquizofrenia, una proporción significativa de pacientes continúa presentando sintomatología clínicamente relevante a pesar de haber recibido dosis adecuadas de estas drogas por un tiempo apropiado. La proporción de pacientes refractarios al tratamiento convencional varía considerablemente, desde un 5% hasta un 25%. Se considera que en este hecho influyen factores como: la fase de la enfermedad en la que se encuentre el paciente, la definición de resistencia al tratamiento, la duración del tratamiento y otros (vg. drogas concomitantes, estado físisco del paciente). La eficacia antipsicótica de la CZP se ha evaluado en un gran número de estudios "doble ciego", en los que se contrastan sus efectos con los de los NLP convencionales. En 80% de estos estudios, la CZP produjo un resultado clínico superior al de las drogas de comparación aparte deberá evitarse iniciar la administración de esta droga en los pacientes que estén recibiendo simultáneamente carbamazepina, carbonato de litio, benzodiazepinas, antidepresivos u otros NLP. La CZP se encuentra disponible en tabletas de 25 y de 100 mg; la dosis inicial que recomienda el fabricante es de 12.5 a 25 mg una o dos veces al día; el tratamiento puede iniciarse en pacientes externos con un adecuado seguimiento de la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y la sedación para determinar en que momento puede aumentarse la dosis. El aumento de la dosis deberá hacerse gradualmente en 12.5 a 25 mg cada tercer día, hasta alcanzar 100 mg; posteriormente, se aumentarán 50 mg cada tercer día hasta alcanzar una dosis de 450-600 mg/d -teóricamente esto deberá lograrse en un tiempo aproximado de dos semanas-. Se recomienda no rebasar los 600 mg diarios, ya que el riesgo de que se presenten fenómenos convulsivos aumenta con las dosis altas. Una vez que se inicia el tratamiento es recomendable esperar entre seis meses y un año para evaluar la respuesta terapéutica y normar la conducta que deba seguirse con respecto a la CZP. Se recomienda evitar usar las drogas que supriman la función de la médula ósea, principalmente la carbamazepina, pero también el alcohol y otros depresores del sistema nervioso central, así como las drogas con efecto anticolinérgico -exceptuando aquellas utilizadas para disminuir la hipersalivación. La agranulocitosis se define como una cuenta total de leucocitos < 500 cel./mm3; la incidencia de agranulocitosis secundaria al uso de CZP es del 0.8% en un año y del 0.91% a los 1.5 años -esto es 10 a 20 veces mayor que la que observa con los NLP convencionales. El periodo de mayor riesgo son las primeras 24 semanas de tratamiento; pasado dicho periodo el peligro disminuye. Entre los efectos secundarios de la CZP destacan la hipersalivación - que disminuye con antimuscarinicos -las crisis convulsivas- dependientes de la dosis -y el aumento de peso. En síntesis, la CZP representa una alternativa útil en el tratamiento a largo plazo de la esquizofrenia crónica, pero amerita un seguimiento estrecho de la fórmula blanca durante su administración; de esta manera el riesgo de una complicación fatal es mínimo.
Efecto terapéutico de las dosis umbrales de antipsicóticos
(1993) Ortega-Soto, Héctor A.; Fernández de Estéfano, Anabella; De la Torre, Ma. del Pilar; Pinedo Rivas, Héctor; Chávez, José Luis; Moreno, Julia; Páez Agraz, Francisco; Brunner, Elizabeth; Apiquián, Rogelio; División de Investigaciones Clínicas. Instituto Mexicano de Psiquiatría. Calz. México-Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco, 14370, México, D.F.
La adherencia del paciente esquizofrénico a su tratamiento farmacológico con frecuencia es inadecuada; al parecer la presencia de los efectos motores secundarios es el principal motivo. Aunque se recomienda utilizar las dosis mínimas efectivas de antipsicóticos, se ignora cuál es la magnitud de dichas dosis. Recientemente se ha propuesto que la dosis que produce efectos parkinsónicos apenas perceptibles por el clínico experimentado pudiera ser la dosis ideal. Para explorar si estas dosis llamadas umbrales, son tan efectivas como las dosis estándar de haloperidol fue que se desarrolló el presente ensayo doble ciego. Todos los pacientes tenían el diagnóstico de trastorno esquizofrénico o esquizofreniforme según los criterios del DSM-III-R y habían estado libres de medicamentos durante las últimas cuatro semanas. En la primera fase del estudio se determinó la dosis umbral para cada paciente. Se administró una dosis inicial de 1 mg/día de haloperidol que se incrementaba en 1 mg hasta que el paciente desarrollara síntomas extrapiramidales, definidos como una clasificación de entre 2 y 4 puntos en la escala de DiMascio para síntomas extrapiramidales. Una vez que se conocía la dosis para cada paciente este fue asignado al azar a uno de dos grupos: el primero recibía la dosis umbral más 20 mg de haloperidol, y el segundo la dosis umbral, más dos cápsulas con placebo. El estudio ciego tuvo una duración de 6 semanas durante las cuales los pacientes eran evaluados con la Escala Breve de Apreciación Psiquiátrica (BPRS) y la Escala de DiMascio; si el paciente presentaba SEP se le iniciaba biperidén a juicio del médico. Se incluyeron 20 pacientes en cada grupo, no existieron diferencias en la edad, en la proporción por sexo, ni en las puntuaciones basales del BPRS. Como era de esperarse, los sujetos del grupo que recibieron la dosis estándar presentaron SEP de mayor severidad y requirieron dosis mayores de biperidén; sin embargo, la disminución en la severidad de la sintomatología psicótica fue similar en ambos grupos. Nuestros resultados indican que las dosis bajas son tan efectivas como la estándar, pero producen menos síntomas secundarios. Esta observación puede redundar en un mejor manejo del paciente ezquizofrénico.
Validez y reproductibilidad de una escala para evaluar la depresión en pacientes esquizofrénicos
(1994) Ortega-Soto, Héctor A.; Gracia Perales, Sergio; Imaz, Berta; Pacheco Patzin, José; Brunner, Elizabeth; Apiquián, Rogelio; De la Torre, Ma. del Pilar; División de Investigaciones Clínicas. Instituto Mexicano de Psiquiatría
Los síntomas depresivos en los pacientes con esquizofrenia han sido reconocidos y descritos reiteradamente, aunque se ignora el significado que tienen en el tratamiento y el pronóstico de esta enfermedad. Los síntomas que se presentan en un episodio depresivo mayor no son exclusivos de la depresión y, además, pueden confundirse con los síntomas negativos de la esquizofrenia, vg. la patía, la anhedonia y la abulia, o con los efectos parkinsónicos de los antipsicóticos, como la aquinesia. Durante los últimos años se le ha dado mucha importancia al estudio y al manejo de la depresión en la esquizofrenia; sin embargo se carece de un instrumento clinimétrico apropiado. Addington y cols. desarrollaron una escala para evaluar los síntomas depresivos en los pacientes esquizofrénicos. El comportamiento de dicho instrumento en su versión en inglés es satisfactorio, lo que hace recomendable traducir el instrumento y evaluarlo en su versión en español. Estudiaremos a 103 pacientes en dos centros hospitalarios de tercer nivel. Todos tenían el diagnóstico de esquizofrenia según los criterios del DSM-III-R y estaban bajo tratamiento con antipsicóticos. Los pacientes fueron evaluados con la Escala de Calgary para Depresión en la Esquizofrenia, el Inventario para Depresión de Beck (IDB) y la Escala de DiMascio para Efectos Extrapiramidales. El 50% de los pacientes se evaluó, además, con la Escala para Síntomas Positivos y Negativos de la Esquizofrenia (PANSS) y al 50% restante se le aplicó la Escala de Calgary en dos días diferentes de la misma semana por diferente entrevistador. Se observó una correlación significativa (r=0.72, p<0.0001) entre las puntuaciones totales de la Escala de Calgary y las del IDB. No hubo correlación significativa entre las puntuaciones de la Calgary y las de la Escala de DiMascio, ni entre aquéllas y la Subescala de Síntomas Negativos del PANSS. La correlación entre las puntuaciones de la Escala de Calgary en el subgrupo al que se le aplicó en dos ocasiones fue bastante buena (r=0.80, p<0.001). Nuestros resultados indican que la Escala de Calgary para Evaluar la Depresión en la Esquizofrenia tiene una validez concurrente satisfactoria y su reproductibilidad es buena. El contar con este instrumento facilitará el estudio de la relación entre los síntomas depresivos y la esquizofrenia.