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Los fármacos antidepresivos como reguladores de la neurogénesis hipocámpica de roedores y humanos adultos
(2011) Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Laguna-Chimal, José; Vega-Rivera, Nelly M.; Ortíz-López, Leonardo; Méndez-Cuesta, Luis; Estrada-Camarena, Erika M.; Babu, Harish; Laboratorio de Neurogénesis. Subdirección de Investigaciones Clínicas. Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz
El hallazgo de la formación de nuevas neuronas en el giro dentado (GD) del hipocampo amplió el conocimiento acerca de la plasticidad del encéfalo. En este sentido, la neurogénesis es un proceso que involucra diferentes eventos celulares tales como: la división de las células madre, la proliferación de los neuroblastos, la migración y la sobrevivencia celular, así como la maduración dendrítica, la elongación axonal y la integración de las neuronas nuevas a los circuitos neuronales existentes. En conjunto, todas estas etapas causan cambios estructurales y funcionales en el cerebro. Por lo tanto, la formación de neuronas es un proceso regulado de manera fina por diferentes factores entre los que se incluyen: el nicho; algunos neurotransmisores como la serotonina, la dopamina, el glutamato y el GABA; factores de crecimiento como el factor de crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento epidermal y el factor de crecimiento vascular endotelial (FGF, EGF y VEGF, por sus siglas en inglés);neurotrofinas como el factor neurotrópico derivado del cerebro y por la neurotrofina 3 (BDNF y NT3, por sus siglas en inglés).Aunado a la existencia de factores que favorecen la neurogénesis hipocámpica, también hay factores que influyen de manera negativa en la formación de neuronas. Entre éstos se encuentra el estrés, el cual se relaciona con algunas enfermedades neuropsiquiátricas como la depresión y la ansiedad. A este respecto, estudios preclínicos han revelado que la aplicación de diferentes tipos de estresores puede afectar la plasticidad neuronal al inducir alteraciones morfológicas y funcionales en el hipocampo, así como afectar el proceso neurogénico. Las alteraciones causadas por el estrés se han relacionado con un aumento considerable y sostenido de los niveles de glucocorticoides. Esto último afecta el proceso neurogénico debido a que el hipocampo es una estructura cerebral que expresa niveles altos de receptores para estas hormonas. Al ser activados de forma persistente, los receptores a glucocorticoides causan una alteración en la neuroplasticidad hipocámpica. De tal modo y considerando lo anterior, teorías recientes han asociado un fallo en la formación de neuronas en el hipocampo con algunos trastornos psiquiátricos como la demencia, la esquizofrenia y la depresión. No esta del todo elucidado el mecanismo a través del cual el estrés altera el proceso neurogénico. Sin embargo, trabajos recientes han revelado que la exposición a estrés causa un aumento en los niveles de ciertas citocinas proinflamatorias, tales como la interleucina-1ß (IL-1ß). El aumento en los niveles de esta citocina provoca un efecto tipo depresivo y una disminución en los niveles del BDNF, así como una alteración en la formación de nuevas neuronas. Estos hallazgos apoyan la idea de que la IL-1ß es un mediador crítico del efecto antineurogénico causado por el estrés crónico y agudo. Sin embargo, la IL-1ß no es la única citocina asociada con las alteraciones en el proceso neurogénico, ya que recientemente se reportó que la disminución en la proliferación celular causada por el estrés ocurre de manera paralela con el aumento en la expresión de los mensajeros de la IL-6 y del TNF-a. Una manera de contrarrestar los efectos del estrés sobre la plasticidad neuronal es a través de la administración de fármacos antidepresivos. Diversos trabajos han mostrado que el tratamiento crónico con este tipo de fármacos revierte las alteraciones en la neurogénesis hipocámpica y en la plasticidad neuronal causadas por el estrés. Finalmente, aun cuando existen evidencias del papel que desempeña la neurogénesis en modelos animales de algunas enfermedades neuropsiquiátricas y de la forma en que los fármacos antidepresivos favorecen la formación de neuronas, es importante contar con más estudios en humanos que permitan corroborar los hallazgos que se han obtenido en los estudios preclínicos. De algún modo todos los reportes apuntan a que los fármacos antidepresivos pueden actuar por mecanismos independientes o dependientes de la neurogénesis hipocámpica
Melatonin Modulates Cell Survival of New Neurons in the Hippocampus of Adult Mice
(Elsevier Science INC, 360 Park Ave South, New York, NY 10010-1710 USA, 2009) Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Klempin, Friederike; Babu, Harish; Benítez-King, Gloria; Kempermann, Gerd; Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) Berlin-Buch, Berlin, Germany; gerd.kempermann@crt-dresden.de
Regulation of adult hippocampal neurogenesis is influenced by circadian rhythm, affected by the manipulation of sleep, and is disturbed in animal models of affective disorders. These observations and the link between dysregulation of the circadian production of melatonin and neuropsychiatric disorders prompted us to investigate the potential role of melatonin in controlling adult hippocampal neurogenesis. In vitro, melatonin increased the number of new neurons derived from adult hippocampal neural precursor cells in vitro by promoting cell survival. This effect was partially dependent on the activation of melatonin receptors as it could be blocked by the application of receptor antagonist luzindole. There was no effect of melatonin on cell proliferation. Similarly, in the dentate gyrus of adult C57BL/6 mice in vivo, exogenous melatonin (8_mg/kg) also increased the survival of neuronal progenitor cells and post-mitotic immature neurons. Melatonin did not affect precursor cell proliferation in vivo and also did not influence neuronal and glial cell maturation. Moreover, melatonin showed antidepressant-like effects in the Porsolt forced swim test. These results indicate that melatonin through its receptor can modulate the survival of newborn neurons in the adult hippocampus, making it the first known exogenously applicable substance with such specificity
The α Domain of Small Heat Shock Protein b8 (Hspb8) Acts as Survival and Differentiation Factor in Adult Hippocampal Neurogenesis
(2013) Ramírez-Rodríguez, Gerardo; Babu, Harish; Klempin, Friederike; Krylyshkina, Olga; Baekelandt, Veerle; Gijsbers, Rik; Debyser, Zeger; Overall, Rupert; Nicola, Zeina; Fabel, Klaus; Kempermann, Gerd; Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, Calz, México-Xochimilco 101, Col. Sn Lorenzo Huipulco 14370, México, D.F., Mexico; gerd.kempermann@crt-dresden.de
Adult hippocampal neurogenesis is to a large degree controlled at the level of cell survival, and a number of potential mediators of this effect have been postulated. Here, we investigated the small heat shock protein Hspb8, which, because of its pleiotropic prosurvival effects in other systems, was considered a particularly promising candidate factor. Hspb8 is, for example, found in plaques of Alzheimer disease but exerts neuroprotective effects. We found that expression of Hspb8 increased during differentiation in vitro and was particularly associated with later stages (48–96 h) of differentiation. Gain-of-function and loss-of-function experiments supported the hypothesis that Hspb8 regulates cell survival of new neurons in vitro. In the dentate gyrus of adult mice in vivo, lentiviral overexpression of Hspb8 doubled the surviving cells and concomitantly promoted differentiation and net neurogenesis without affecting precursor cell proliferation. We also discovered that the truncated form of the crystallin domain of Hspb8 was sufficient to affect cell survival and neuronal differentiation in vitro and in vivo. Precursor cell experiments in vitro revealed that Hspb8 increases the phosphorylation of Akt and suggested that the prosurvival effect can be produced by a cell-autonomous mechanism. Analysis of hippocampal Hspb8 expression in mice of 69 strains of the recombinant inbred set BXD revealed that Hspb8 is a cis-acting gene whose expression was associated with clusters of transcript enriched in genes linked to growth factor signaling and apoptosis. Our results strongly suggest that Hspb8 and its _-crystallin domain might act as pleiotropic prosurvival factor in the adult hippocampus.